溶出方法和接受标准‍

Daprodustat片是一种速释片剂（1mg、2mg、4mg、6mg、8mg），每天给药一次。表4概述了溶解方法的开发。企业提到，在早期临床研究中，溶出方法A和B之前已经为0.5mg至100mg片剂规格范围的开发。在缩小片剂规格后，开发了一种溶出方法C，作为在III期临床试验中测试Daprodustat片剂的优化溶出方法。后来方法D被开发为一种更好的区分力方法。然而方法D仅用于研发目的，拟定的商业方法，方法E，是对方法D的进一步优化。

企业提供了DOE研究，以证明上述每个参数的含义。评估了溶出方法C和方法E的等效性。企业递交了溶出方法开发报告，包括检测关键生物利用度属性变化的区分能力，以及该方法的验证，包括溶出方法参数小幅变化时方法的稳健性。

企业提出了基于ICHQ6A的速释制剂单点溶出接受标准。Daprodustat片的拟定溶出度验收标准为45分钟时Q= XX。企业表示溶出度验收标准是根据临床批次观察的溶出曲线、以及溶出度对生物药剂学的影响、体内/体外生物等效性数据、相对生物利用度研究和f2统计分析设定。

根据对健康志愿者临床1期首次人体研究（PHX11427），企业得出结论，在300mg剂量下，没有观察到饱和药代动力学（Cmax，AUCO-t），表明溶出不是吸收速率的限速步骤。基于BE研究207727（2mg vs 4mg）和体外溶出数据，所有规格都证明了互相间的等效性。4mg规格的溶出数据被认为可以代表所有规格进行溶受限度制定。

相对生物利用度研究213022 A部分包括两批4mg规格Daprodustat片，由批量工艺制得，这些片的生产是为了提供与连续工艺生产的4mg规格Daprodustat片的对照批次进行对比，得到溶出相关的差异化曲线。

BE研究结果表明，所有三个批次都是等效的。因此，45min的时间点不会拒绝掉生物相关批次。值得注意的是，30min的时间点会拒绝生物相关批次。

FDA：根据ICHQ6A，“单点测试通常被认为适合于速释制剂。”因此，拟定的单点溶出是可以接受的。2022年3月29日，我们要求从关键临床和注册批次中获取的批次溶出数据。申请人于2022年4月14日（SN 012）提供了答复。申请人表示，3.2.R.3章节中中提供了94个批次（BE批次、注册和稳定批次）的单个溶出数据。SN 012提供了关键临床研究中使用的另外30个批次和32个注册/稳定批次（15个批次是批量生产和16个批次是连续过程生产）的溶出数据（见表8和表9）。根据信息，评估了30个关键临床批次和BE批次的溶出数据，了解与临床相关的溶出情况。45分钟内Q=XX标准在BE批次中也是支持的。因此企业拟定的45min的Q点标准是可以接受的。

企业表示，拥有适当的控制策略可以确保在连续生产期间的产品质量。拟定的商业化溶出方法足够敏感，可以检测生产运行期间产品质量的任何变化。通过使用差异化溶出的样品开发的安全空间，为产品质量提供了保证。工艺验证批次的溶出数据都表现出相似性（f2）。因此，考虑到全部信息（例如，安全空间、设计空间和所有规格工艺验证批次的实时数据），拟定的溶出方法接受标准得到了有力的支持。

为了确认通过连续工艺和批量工艺生产Daprodustat片剂的生物等效性，进行了一项关键的BE研究#213002 B。该研究中，对于对照样品（通过连续工艺生产的片剂）和测试产品（通过批量生产）的每个片剂规格，采用了连续生产三个生产规模批次。针对三个批次，对每个工艺生产的每个规格制剂，使用拟定商业化溶出方法（方法E）得到的快速溶出曲线批次进行BE研究。此外，提供了每种片剂规格使用方法E的对比溶出曲线。

根据对比的溶出数据，1mg、2mg和6mg的溶了在XX分钟大于XX，无需计算f2，即可确定相似性。4mg和8mg规格的相似度值（f2）分别为71和66（f2>50）。因此，所有规格都证明了溶解曲线的相似性。

此外，企业对Daprodustat片剂（1mg、2mg、4mg、6mg、8mg）拟定的商业化片剂规格进行了规格间的等效性评估。测试的片剂是使用连续工艺生产的，但结果也适用于批量生产的片剂。体内BE研究#207727，显示2mg和4mg规格之间的等效性。

处方根据处方成分，临床I期和I期样品相似。处方没有显著变化。因此，在临床1期阶段和2期阶段样品之间不需要桥接。临床2期样品和3期样品之间的区别在于原料药的差异。申请人对用使用早期工艺生产的片剂（临床1期和临床2期）生产的片剂和使用后期原料药（临床3期）生产的片剂进行了BE研究。这两种产品都符合BE标准，具有生物等效性。因此，临床Il期和Ill期产品是可比的，它们的溶出对比数据，也没有显著变化。

为了桥接批量批次生产与连续工艺生产批次，企业对所有批次进行了BE研究213002 B部分。该研究符合BE标准，此外，QC介质中的比较溶出曲线，显示所有规格溶解曲线的相似性（f2>50或>XX分钟>XX溶出）。吸收的Cmax（Cmax）并不符合BE标准。企业阐述了基于临床经验，Daprodustat片的临床有效性是被总暴露量（AUC）决定的，而非吸收（Cmax）决定。而且，8mg规格的变异性较高。FDA表示，“daprodustat片的疗效是由AUC驱动的。尽管企业使用剂量反应模型而不是暴露反应模型来指导剂量选择，因为带有PK暴露（AUC）的模型没有提供比单独剂量更好的反应预测因素。”

申请人使用体内BE研究（#207727）以及多介质的溶出研究提供了片剂规格间的相似性。根据体内和体外数据，不同片剂规格是等效的。

【解读】

企业在早期有开发两个溶出方法，在III期有开发另外一个方法，最终商业化的方法在III期的方法基础上进一步优化。企业使用了DOE的方式，充分证明拟商业化方法与III期方法之间的可桥接性。

企业根据药动学人体研究和制剂的溶出曲线数据，表明药物的溶出不是药物吸收的限速步骤，因此使用了4mg规格的溶出曲线数据用于制剂Q点。

所有规格的溶出数据对比，可以支持两种拟商业化生产方式的可行性，批量生产和连续化生产的制剂体外数据等效的，同时企业也使用了BE体内数据，说明两种商业化生产方式得到的制剂是一致等效的。

企业在整个临床研究期间和最后商业化时，开发了多种溶出方法，证明了它们之间的等效性。企业在研发期间没有变更原料药和制剂的厂地，也就不需要这类桥接。

企来提交了5个规格的上市，使用了多次溶出方法数据对比，多次BE数据的对比，来说明不同规格，不同生产方式得到的制剂都是等效的，很重要的一个原因是daprodustat片的疗效是由AUC驱动，溶出仅用于放行质量控制，与体内吸收相关性不大。