问题:临床一期和二期的长期稳定性数据是不是不能超过毒理批次？

不是绝对的。临床早期阶段，毒理批次的28天安全性数据，是可以根据毒理批次中杂质的含量界定一个更高的限度，用于支持早期临床批次使用，早期的计算方式较为宽松，限度可能会大于毒理批次中杂质的实际含量。因此早期临床批次杂质的含量可能会超过期在毒理批次含量，这在早期是被充许的。3期及之后的临床批次，再13周的安全性数据加以支持其杂质水平，这个阶段，计算方式较为严格，用于把控这个阶段杂质水平，及工艺能力水平是较为合适的。

最后，在NDA阶段，原料药中杂质限度水平的制定，安全性研究的水平是一个方面，同时要考虑多层次，如工艺能力水平，稳定性数据，统计计算得到的数据等，最终制定一个合理的杂质限度水平。

IND相关问题

问题1:稳定性考察箱异常后关于处理的时间要求在哪个法规要求中有呢？

答：一般在异常后暂存多长时间和多长时间转移至备用，都是申请人自行评估制定，并在SOP中进行相关规定。

问题2:如果临床一期已经做完，现在想再申请一个联合用药的IND批件，联合药品是已上市 的，适应症不变，都是肿瘤，需要额外补做联合用药的非临床吗？

答：参考ICH S9，可以做一个体内药效。

问题3:请问临床试验期间发生了药学重大变更 ，提交补充申请时，需要提交稳定性数据吗？

答：需要至少一个月的稳定性研究。

问题4:请教一下老师们，报IND的时候还需要提交临床批的批生产记录吗？

答：不需要。

问题5:全氟取代的直链有机酸： 三氟乙酸、五氟丙酸、七氟丁酸等，用于HPLC流动相添加剂，这三者有什么区别吗，适用场景分别是？

答：都有离液剂（离子对试剂）的效果，且都能提供很好的酸性，碳链越长，非极性越好，保留会增加。

问题6:无菌中看有的国内用大肠埃希菌，国外基本没有这个菌，而是多了铜绿假单胞菌，有知道知道怎么回事么？

答：在国内的药品生产和医疗器械制造等行业中，生产环境和工艺流程等因素使得大肠埃希菌的污染风险相对较高。国外的生产工艺和环境控制可能与国内有所不同，但由于铜绿假单胞菌在环境中的普遍存在以及其对一些抗菌药物的耐药性等特点，使其成为国外无菌检测中重点关注的指示菌。导致了两国的法规的差异，就是你看到的国内关注大肠，国外关注铜绿。

问题7:临床一期和二期的长期稳定性数据是不是不能超过毒理批次？

答：严格表述是临床使用效期内杂质水平不能超毒理批；如I期都做完了，为了积累稳定性数据，留样做到第三年某杂质超标，其后果无非该工艺下样品效期不能设到三年。

满足ICH要求限度(界定限0.15%内)本身不需要毒理支持，自然不需要批间比对；同时存在种属差异而可以提升临床杂质限度的情况，但在批分析中如有临床批次杂质限度高于毒理，即便有种属差异说明安全性无问题，也会被化学部发起CMC挑战，认为存在工艺不稳定不可控风险。

在批分析中如有临床批次杂质限度高于毒理，而且可能需要进一步补充实验，桥接该杂质的安全性情况，减小风险。

问题8:在国内的申报实践中，非基因毒杂质突破ICH Q3A的界定限0.15%，扩展至更高（比如说文中的0.7%）？

答：到0.7%，不会同意。科学出发，可以接受。

其实临床I期给药周期短的也是有道理的，最近一个项目刚IND I临床默示许可通过，ICH 未知杂质鉴定限度0.2%，我们定的0.5%, CDE也是接受的。

问题9:创新药原辅料的供应商在研发阶段确认还是在生产阶段确认呢？

答：最晚工艺验证前确认，越早越主动。从控制策略制定角度看，应该参与。特别是不在药典备案的辅料标准制定。

问题10:新药毒理批标准制定的思路是什么样的？

答：毒理批杂质限度一般比较宽，可以不制定接受限度，主要考虑得到的毒理批样品是否会被毒理同事接受用于毒理研究。

问题11:水分检测是检测几份？我们一直都是两份，第一次遇到检查人员让检测三份，依据是2019年版的中国药品检验标准操作规范。

答：3份。

问题12:请问原料药的外包材铝塑，需要登记吗？

答：可以登记，但是不强制。

问题13:现在制剂备案进口原料药供应商  进口API必须在CDE是A状态吗？

答：是的。

问题14:注射液细菌内毒素的方法  限度是0.28；方法学做了0.25；可能会出现超过0.25 未到0.28的误判；现在CRO公司的解释，是如果超过0.25 会再配置成0.28的看结果；请问这样的操作可行吗？

答： 按0.25只相差0.03了，如果超过0.25了也不敢放行。不同品牌鲎试剂有差异，灵敏度复核在0.5入~2.0入之间，我们一般方法学验证至少是限度的50%。省所复核也有差异。

NDA相关问题

问题15:收到一个发补要求，“对香精中的小分子醛类进行研究，评估是否存在安全性风险”请教下各位老师，这种研究思路大致是什么？

答：与香精厂家沟通，弄清楚香精的组分，对香精中每个醛类进行评估就行，按处方折算只要每日最大摄入不超过毒理阈值即可。方法主要采用GCMS，个别也有做衍生化做LCMS，可以使用全扫方式，然后进行方法学研究。

问题16:商业化效期延长后，延长之前生产的原料药可以更新延长效期吗？

答：我们经历过的案例是不可以的，老批次老办法，新批次新办法，备案完成后的才可以用新效期。

问题17:请问III期临床试验期间原料药发生了重大变更 ，变更后进行了工艺验证，申请NDA时，变更后的原料药需要提供12个月稳定性还是6个月稳定性数据？

答：NDA通常需要12个月的长期稳定性数据进行申报。

问题18:中美药典的溶出度（速释常释），对Q值和判别方式的规定不同。如果USP Q为80%，方法转成ChP时，要变成85%吗？这是不是收紧了？有没有CDE的要求？

答：参考USP<711>，CDE一般要求国外产品进口到国内也是要Q+5。

问题19:已经登记的ApI可以进行撤销吗？另外，同一企业不同工艺的API可以分别备案吗？

答：目前不太支持登记号的撤销。同一企业不同工艺的原料药可以分别登记，在登记号题首的“特别声明事项”中说明即可。

问题20：未登记在国内的原料药，国内药监可能如何监管呢？国内药监需要进行相关GMP检查吗？还是可依赖于国外的GMP检查结果，比如FDA？

答：未在国内登记原料药，省局不监管，也不GMP，供美国市场，FDA会检查。具体情况具体分析，我们一般都是国内国际共线，所以该产线的该产品有多个工艺(当然也有国内登记号工艺)。会有各个官方检查该线。来哪个检查看哪个工艺，但设备是同一套。

问题21:同一产品同一规格同一包装形式，但包装规格不同（如包含30片/瓶、60片/瓶），注册检验送检时是否仅需送样其中一种包装规格？

答：必须是申请表上的包装规格（特别是进口产品）

问题22:最近接到一个制剂品种的发补，发补意见中提到我们的API中因含有仲胺，拟研究的已知杂质同样含有仲胺相关基团，认为有生成亚硝胺杂质的风险，让我们进行风险评估必要时建立方法进行研究控制。大家有遇到类似的发补吗？一般的操作步骤如何开展呢？

答：类似的发补还是比较常见的。亚硝胺的FDA指南在2024年9月份进行过一次更新。按照指南的要求，含有肿胺的小分子，风险较高，因此需要一些研究试验证实其风险的大小。

问题23:进口原料药在获批前有一些微小变更，比如提高中间体和起始物料质量标准，外商已做相应研究并放置了稳定性，但是获批的还是原工艺，现在报年报，可以提供获批前放置的稳定性数据支持微小变更吗？有要求必须是使用获批后放置的稳定性数据吗

答：在年报中报告首批样品的长期稳定性试验数据。建议还是采用获批后首批样品进行研究，不然没有0月数据，而且此时申报时的中间体已经过期。