1. PDE 的概念和意义

 

PDE（Permitted Daily Exposure）指的是产品或杂质在“终生每日暴露”的情况下，可被认为不会引起不良反应的最大摄入量。该概念最初常应用于药物生产领域，用来评估残留杂质、生产共线清洁限度等，是保证患者安全的重要依据。

 

在药物或其他产品的质量控制中，PDE值常常被用来设置如下安全限度：

 

杂质限度：如果某种杂质X 的 PDE是10 µg/天，那么在一款药品的“最大日服用量”范围内，杂质X 的总量就应低于10 µg，以确保使用者每日摄入不超过这一安全阈值。

 

清洁限度：共线生产多品种时，上一产品的残留不能影响下一产品的安全。通过上一产品的PDE计算出最大允许残留总量(MACO)，再将其转换成表面积限度或最终冲洗液中允许的残留浓度，确保残留对后续产品无害。

 

因此，PDE值是进行风险评估时的重要参数。计算PDE值时，核心是通过某个无不良效应水平（NOAEL）或最低不良效应水平（LOAEL）等毒理学数据，结合各类调整因子，进而得到一条可让人终生每日接触的剂量上限。

 

2. PDE 的计算原理

 

2.1 PDE 计算公式

 

一般遵循ICH Q3C 或 ICH Q3D 的公式，略式可写为：

NOAEL / LOAEL

 

NOAEL（No Observed Adverse Effect Level）：无可见不良效应水平。

 

LOAEL（Lowest Observed Adverse Effect Level）：最低可见不良效应水平。

 

如仅有NOEL（No Observed Effect Level）或LOEL（Lowest Observed Effect Level）数据，亦可代入；若用LOAEL/LOEL，则需额外的安全因子。

 

体重(bw)

 

一般成人默认50 kg，如目标人群是儿童，则需根据儿童平均体重调整。

 

调整因子(F1~F5)

 

这些因子综合考虑物种差异、个体差异、毒理研究时长、毒性类型及是否仅有LOAEL 数据等。例如：

 

F1：从动物外推到人时的种属差异，若研究对象是大鼠一般取5；若是人类数据可取1。

 

F2：人群个体差异，一般取10。

 

F3：研究时长不够时，需要更大的修正。最理想是“终生或长期”毒理研究，如果仅有短期试验，则应放大不确定性。

 

F4：若存在严重毒性（致癌、致畸、神经毒性等），需相应提高此因子。大多数情况下若无此类严重毒性，可取1。

 

F5：当只能使用LOAEL（而非NOAEL）时，需要额外乘以10；若使用NOAEL，则 F5 = 1。

 

FF（见ICH Q3D）

 

根据口服制剂PDE 转换成注射制剂PDE 时，需要考虑口服生物利用度的差异。一般当口服生物利用度为70%，则 FF= 2，意味着注射剂PDE = (口服PDE)/2。

 

2.2 NOAEL 与 LOAEL的区别

 

NOAEL：指在这一剂量或暴露水平下，没有可见的“有害”影响。

 

NOEL：指完全没有任何效应，包括有益或中性效应也不存在。

 

LOAEL：指首次出现“不良/有害”效应时的最低剂量；而LOEL 仅说明出现某种效应，不一定是不良的。

 

在实际计算中，若能直接获得NOAEL则最好，用它计算PDE 时相对准确；如果只能获得LOAEL数据，则还需增设一个因子（F5=10）来保证安全系数。

 

如果用一张图来表示这4个数据的关系，那就是这样，NOEL ≤ NOAEL < LOEL ≤ LOAEL

 

3. PDE 的典型应用场景

 

3.1杂质限度的确定

 

举例：若杂质X 的 PDE = 10 µg/天，而药品的最大日用量是2 g（2000 mg），则每天服用该药时，摄入的杂质X 不应超过10 µg。

 

将2 g 药品含的杂质X 控制在10 µg，则 1 g 药品 = 5 µg X，对应杂质限度就是5 µg/g (5 ppm)。

 

如果每片药是500 mg，则每片中应不超过2.5 µg 的杂质X。

 

3.2清洁限度（MACO）的计算

 

对于A、B两个产品共线生产：

 

A产品的 PDE = 100 µg/天。

 

B产品最大日剂量 (MDD) = 1000 mg/天，整批 B产品重量 = 50 kg。

 

计算思路：在患者按最大日剂量服用B 产品的情况下，来自A 的残留量应不超过100 µg/天；所以每mg 的 B产品可带入的 A残留 = (PDE_A / MDD_B)。再乘以 B整批的总量，得到整批B 产品中允许的A 残留最大总量(MACO)。

 

若MACO 算下来是5 g，则在企业内可能还需要再加安全余量，把5 g 按设备总表面积或最终冲洗液体积等分配，形成可操作的清洁限度。

 

4.如何获取毒理数据以计算PDE

 

为了对某个化合物（如杂质、原料药、中间体或产品）进行PDE 计算，首要前提是找到相对可靠的毒理学研究数据：NOAEL（无可见不良效应水平）或LOAEL（最低可见不良效应水平）。理想情况下，应是长期（慢性或亚慢性）毒理试验所得结论。如果文献只提供短期或急性数据，则需要较大的安全因子予以补偿。以下是常用的数据查找与推断途径。

 

4.1现成PDE 或相关权威文件

 

某些特定类型的残留物，其PDE 已在国际规范中给出，最典型如：

 

ICH Q3C：针对有机溶剂，有清晰的PDE 表格可直接引用。

 

ICH Q3D：针对元素杂质（重金属等），同样有现成PDE 数值。

 

如果目标物质刚好是其中列出的溶剂或元素杂质，就无需再自己做毒理学外推，直接引用即可。

 

4.2FDA 审评报告（Pharmacology/Toxicology Review）

 

对于美国市场批准的药品，FDA一般会公开部分审评文件。在Google 等搜索引擎上，输入“药物名称+ Pharmacology Review / Toxicology Review”常能找到PDF 文件，其中包含该药品的关键毒理学数据（如NOAEL、LOAEL）。

 

4.3SDS / MSDS（安全数据表）

 

一些大型原料供应商或跨国药企会在SDS中列出化合物的毒性信息，比如“重复给药毒性”“致突变/生殖毒性”等，并可能附带大鼠、比格犬等不同动物试验的NOAEL 数值。

 

可尝试在Google 搜索“化合物名+ SDS”或“化合物名+ MSDS”，以期找到数据。

 

4.4药品说明书或日本IF文件

 

某些药物的说明书会简要描述临床前毒理学研究：如下图所示。

 

如果是企业内部已研发多年的产品，也可以回溯研制资料或原始实验报告，挖掘其中的关键毒理学结论。

4.5公开数据库与学术搜索

 

Wikipedia里常附有各类外部链接（PubMed、DrugBank、EMA/FDA文件等），检索效率高；

 

PubMed、ScienceDirect、Scopus、谷歌学术等平台，输入“药物名+ NOAEL/LOAEL + (chronic toxicity 或subchronic toxicity)”等关键词，有时可检索到需要的原始论文或二手资料。

 

4.6若文献数量庞大、搜索难度大，可借助大模型或智能搜索工具进行初步过滤，然后再深入研读原文。

4.7无法获取NOAEL/LOAEL 时的替代方案

 

若确实找不到确切数据，可以考虑：

 

用相似结构/药理作用的化合物数据进行推断，但要在风险评估报告中写明假设。

 

使用TDLo（Lowest Published Toxic Dose）等其他毒性指标做粗略推断，后续加大安全因子。

 

需要强调的是，LD50（半数致死量）只反映急性毒性，不宜用于长期安全性推断，许多监管机构也明确反对用LD50 来估计NOAEL。

 

5.结语

 

PDE值是药品及其他产品安全评估的重要基础，广泛应用于杂质限度和清洁验证等方面。其核心思路是借助毒理学试验（往往是长期重复给药试验）确定NOAEL/LOAEL，再配合各项不确定性因子来保证人群在实际使用过程中的安全性。

 

对于企业或研发人员而言，熟练掌握PDE值的定义、计算流程及实际应用场景，不仅能提升对产品质量的把控，也能更好地与国际通行法规接轨，为药品上市或工业化生产奠定坚实的科学基础。

 

参考文献：

 

ICH Q3C（指导残留溶剂的PDE）

 

ICH Q3D（指导元素杂质的PDE）

 

EMA《交叉污染和共用设施清洁限度指南问答》

 

PIC/S PI 053-1 等文件中关于共线生产清洁验证的规定