药品注册生产现场核查是药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过。同GMP的要求一样，主要涉及组织机构和人员、设施与设备、原料辅料和包装材料、样品批量生产过程、质量控制实验室等5个方面。

但是，在药品生产企业实施GMP多年后，仍有部分企业未将或很少将药品研发部门纳人GMP体系之中进行管理，与GMP是药品生产全员、全过程参与的宗旨有一定背离。本文介绍了药品注册生产现场核査及实施前后药品生产企业GMP体系建设的变化，旨在说明将药品研发纳入企业GMP管理体系的必要性及重要性，阐明药品注册生产现场核查对促进药品研发融人GMP管理体系的促进作用。

1、药品注册生产现场核査介绍

近年来，国家和省级药品监督管理部门按照《药品注册管理办法》和《药品注册现场核查管理规定》（国食药监注[2008]255号)，对新药、仿制药、生产技术转让、变更处方和生产工艺等的补充申请，实施药品注册研制现场核查和药品注册生产现场核查，从源头上检查企业在药品研发阶段的真实性、准确性、完整性，将企业的药品研发和批量生产有机结合起来，使之成为上市药品生命全过程中需要重点关注的一部分，从而助推了药品生产企业将研发环节融人GMP体系之中，使参加过药品注册研制核查和生产现场核查的企业都逐渐自觉地将GMP体系纳人研发的全过程。

药品注册生产现场核查的关键环节主要为人员、设施设备、原料辅料和包装材料、样品批量生产过程及质量控制实验室等，与GMP认证内容基本一致。我国实施药品注册现场核査后，药品生产企业的GMP管理体系发生了相应的变化。现就个人对这些关键环节变化的理解和把握进行简单分析和比对。

2、药品注册生产现场核査对药品生产企业的影响

2.1由单一研发人员参与变为全部人员参与

以往，大部分企业对药品注册生产现场核查的规定和要求理解不全面，片面认为开展药品注册生产核查工作是企业研发部门的事，只与负责注册和研制项目的人员有关，与生产和质量控制人员的关系不大；误认为这个时候所试制生产的产品还不能上市，对产品生产的要求较低，仅是研发人员借助车间的设备条件试制生产出产品而已，其质量控制也应由项目人员或研发部门的检验人员负责，生产部门和质量控制部门的人员只需协助配合就可以了。形成仅有研发人员掌握检査品种的生产和质量控制并面对检査；生产和质量部门的人员并不清楚，不能全面反映产品的整个生产过程，无法判定其是否符合GMP的相关规定，是否能生产出合格产品。

现在，经过药品监管部门对企业人员的培训和检査，企业已基本意识到药品注册生产现场核查是确保未来上市药品生产与申报要求一致、准确的重要保障，不仅研发人员要熟悉检査药品的物理化学性质、生产要素和质量指标控制；生产和质量管理部门的人员也要熟悉并始终如一地生产出合格产品才是最重要的，并将研发部门设想成一个综合性、多功能的生产车间，将质量管理和质量控制延伸到研发的全过程，纳人企业GMP体系进行有效管理，较好地解决了研发和生产脱节的问题。

2.2设施设备由小试转变为多样性扩大生产

最初，企业为了新产品的研发试制，单独设计建造了综合小试车间（未进行GMP认证），为多剂型共用设施，未考虑实际生产和交叉污染等问题。

实施GMP以来，多数企业在生产设备上购买同大生产相似的小型生产设备，或将这些小型设备集中安排在生产线内的一个房间，或与批量大生产设备同处各工序。

生产设施虽然符合要求了，但时常会出现生产设备与实际生产不一定能满足上市批量需要的情况；或用于生产的设备过小、型号与申报资料不一致；或者现场有多套生产设备，实际生产现场未使用申报的设备，甚至还缺少某些生产必需的设备，以手工操作替代设备操作等。如生产批量过小的片剂颗粒总混采用手工过筛混合、口服液体制剂采用手工灌装等，无法采用批量设备进行生产。

经过最近几年的GMP改造和注册核査的学习，大多数企业巳根据产品的上市最小批量确定购买相应的生产设备，并在验证生产3批的基础上真实开展生产现场核查，确保工艺参数的有效性和稳定性，真正实现了注册核查与实际生产相匹配。

2.3对原辅料和包装材料更加注重考察、评估

以前，药品生产企业为研发产品购买的原辅料未纳人供货方审计，很少考虑供货企业的资质是否合法、是否具有一定规模、是否可以保障长期供货，结果在注册生产核查临近时出现原辅料生产厂家尚未取得相应的许可或已停产，无法购买到与申报一致的原辅料；或者原辅料、内包材等的进口注册证已到期而未在国内重新注册等。由此导致原来研发制得的样品工艺和质量研究与核查时不一致，质量稳定性考察也不一致；还有，个别企业质量稳定性考察设施设备、记录或原始资料不全，申报药品注册一般需要做加速试验及长期稳定性试验，有的申报单位无加速试验或长期稳定性试验的设施设备，或者无法调控温度湿度等。

自2010版《中国药典》实施以来，企业已将质量稳定性研究、持续稳定性考察等工作纳人药品的质量控制之中，并将企业生产药品的所有原辅料和内包材纳人生产物料供货商质量审计范围，重要的还进行了现场考察和评估，从源头上把好质量关，确保了新产品研发到批量生产上市的一致性和稳定性。

2.4样品批量生产过程更加规范

产品工艺规程是依据申报及核定的生产工艺制定的，在符合申报或核定的生产工艺的基础上更加具体化。核定的生产工艺已经具备完整的工艺步骤和可操作性。

在2007年开展处方和工艺核查之前，多数药品生产企业注册批准的处方和工艺没有存档或遗失，即使有其内容也非常简单，对生产无指导意义，变更很随意，有的企业仅考虑节约成本，对工艺验证试制3批产品投料量少、产量低，得出的数据无代表性，导致申报的产品最终生产不出来或生产实际变动较大。

自实施药品生产注册核查以来，企业认真开展产品处方和生产工艺的摸索，按照GMP的要求，结合批量生产实际，制定对应的工艺规程和批生产记录，特别关注可操作性。同时，对有共线生产的情况还进行了风险评估，针对使用的部分生产设备进行清洁验证、产品工艺验证等全方位验证，将污染、交叉污染和混淆的危险降到最低限度，保证了注册检查与生产实际的真实、一致。

2.5质量控制实验室兼顾研发和生产

一般企业的研发机构除部分检验仪器和企业中心化验室共用外，均设立了为研发服务的内部检验组或检验部门，而批量生产验证的产品则由企业中心化验室检验。在申报注册生产核查时，企业有可能将研发内部的检验仪器进行了申报，而未申报涉及到的中心化验室的仪器，导致生产现场检验仪器与申报资料不一致；也有的企业存在研发部门的仪器、标准品、试剂和检验记录的管理与中心化验室的管理明显不一致等问题。这些不规范、不一致的现象，反映出企业内部管理交叉、未将产品研发向生产转移、未将GMP贯穿到研发部门的问题。

而现在，很多企业按照GMP质量保证和质量控制体系的要求，通过调整内部管理模式，进一步明确各部门的职责，将研发部门的检验按照企业中心化验室管理和文件体系要求，进行仪器、试剂、标准品等的统一编号、统一管理、文件和记录统一发放，在质量标准、检验方法进行有效交接转移的同时，完成检验方法的验证，真正保证从原辅料和包材到药品生产、质量放行在一个质量体系内有效运行。

随着《药品注册管理办法》和《药品注册现场核査管理规定》的进一步实施，以及药品生产企业在药品注册生产核查过程中暴露出的种种问题，提示我们应进一步加快企业研发和实际生产的对接，助推企业将药品研发纳入GMP的步伐；同时，也提示监管部门在实施药品注册生产现场核査的过程中，一方面，要善于发现和提醒企业将GMP贯穿到研发和生产的全过程，确保药品生产从研发、生产、上市销售的全过程符合GMP;另一方面，对企业出现的问题应正确区别违规和不规范、未做和不完整、造假和不严谨之间的区别，确保注册核查结果的真实、一致和完整。