误差为测量值与真实值之差。按照误差的性质与特点，误差可分为随机误差、系统误差、粗大误差三大类。

随机误差：在同一测量条件下，多次重复测量同一量值时，测量误差的绝对值与正负符合以不可预知的方式变化。

系统误差：在同一测量条件下，多次重复测量同一量值时，测量误差的绝对值与正负符合都保持不变，或在测量条件改变时按一定规律变化。

粗大误差：由于测量者的粗心大意，或者环境的突然变化而引起^【1】。

作为分析方法质量的一个环节，误差的设计同样适用质量源于设计（QbD）的相关理念，如质量风险管理、设计空间、生命周期。对于分析方法的质量来说，检测结果的误差是一个潜在的风险，应当对误差允许的范围（即误差的设计空间）、分析方法的全生命周期的误差的来源及程度进行评估，尤其是对于精度要求高的检测项目，如含量测定。

分析方法的误差有多个来源于，包括随机误差、系统误差、粗大误差。在设计分析方法的误差时，应当首先根据外部要求确定该方法允许的误差限度，然后根据误差的合成与分配原理，制定对不同来源误差的可接受限度。根据在方法开发过程中对方法性能的理解，决定使用先验知识或统计学理论、工具对方法误差进行评价。在对不同来源的误差进行风险分析时，可根据对外部要求与方法性能的理解，决定采用定性分析或者定量分析或者二者结合的方式。

在方法开发过程中，应当对方法的误差进行系统的风险评估，并根据评估的结果决定是否以及如何优化分析方法的相关参数。

对分析方法误差的研究结论应当作为分析方法相关知识的一部分整合到分析方法的知识库中，按照实验室的知识管理相关规定，根据需要进行共享，以支持分析方法生命周期其他阶段的活动，如方法验证、方法转移、日常监测以及方法变更等。在分析方法的全生命周期中，需及时根据最新的研究成果更新误差的知识。

例1：如何根据外部要求确定方法允许的误差

某原料药的含量测定可接受标准为98.0%~102.0%，多批次实际检测结果为99.0%~100.5%。方法允许的误差为（99.0%-98.0%=1.0%，102.0%-100.5%=1.5%；二者取小值）1.0%。

分析方法的随机误差有多个来源，如仪器的响应、样本属性、样品制备过程等。在进行方法的误差设计时，需要评估随机误差的风险。如随机误差超过了允许的范围，首先可以选择优化方法的参数，使误差减轻至可接受的程度，也可以通过多次测定取均值的方式减轻，但是增加测定次数可能导致分析时间及成本的大幅上升。复测的要求应当在分析方法中明确规定。

例2：仪器响应误差的评估（HPLC）

仪器响应对于分析方法多数情况下是一个随机误差，需要评估是否超过允许的范围。如例1的原料药含量测定，假设经过误差的分配，1%的总误差分配的进样允许误差为0.5%，则需评估连续进样的RSD。可以使用统计学的原理对其进行定量的分析，其计算公式如下^*1：

其中E为允许的误差；Z为特定置信水平下的Z值，为一常数；n为连续进样的次数。如期望95%^*2的概率（Z值为1.96）单次进样的检测结果不超过允许的误差限度0.5%，将Z=1.96，E=0.5%，n=1分别代入公式，得出连续进样RSD = 0.25%。即该方法仪器响应的RSD不得过0.25%。

如果仪器响应的RSD已经优化至不能减轻，则需要评估是否需要多次进样分析，其计算公式如下：

其中σ为连续进样的标准差。假设连续进样的RSD为1%，欲使检测结果的误差在95%的概率上不超过允许的误差，将Z=1.96，E=0.5%，σ=1%分别代入公式，得出平行进样的次数为15.4（修约至16）。即在规定条件下该方法需平行测定16次取均值，才能满足误差的要求。

*1:该计算公式源于置信区间计算公式的变形。

*2：是统计学上的置信水平的概念，在方法开发时置信水平可以适当调整，但应当作为分析方法知识的一部分记录入知识库中。

样本属性的误差评估

由于成本以及技术上的可行性等因素的限制，检测在大多数情况下是用样本属性评估总体属性，即在实践中一般是使用抽样检测的方式评价产品质量。抽样检测必然要求样本的属性在一定程度上能代表总体属性，但是如果总体中的个体之间属性存在差异，则需评估样本属性误差的风险。

一般来说样本容量越接近总体时，其属性越接近总体属性，即检测结果误差越小；但是由于经济与可行性等因素的制约，样本容量一般不宜过大。

在设计分析方法样本属性的误差时，由于不能改变样本中个体属性之间的差异，只能通过调整样本量的方式来控制检测结果的误差不超过误差设计时被分配的限度。样本量的计算方法同例2中的进样次数，公式中σ为个体间属性的标准差。

原料药大多情况下可以认为是均匀的样品，样本属性的误差风险较小；而制剂如片剂、胶囊等个体间的属性存在差异，尤其是在含量测定、溶出度等检测项目中，在进行相关方法的开发时，应当评估样本容量的风险。

样品制备过程

样品制备过程中，可能会用到称量、溶解、移液、萃取、过滤、衍生化等操作，这些操作都会增加检测结果误差的风险。对于称量、溶解、移液等操作，可以通过评估称量值、容量瓶体积、量取体积等评估相应过程的误差；而对于萃取、衍生化等高风险操作，必要时可以通过多次检测平行样品的方式评价误差的水平，以确认是否需要多次制备样品。样品制备次数的计算方法同例2中的进样次数，公式中σ为平行样品间检测结果的标准差。

分析方法中存在多个系统误差来源，主要分为两类，是与分析方法无关的或者有关的。对照品含量、量具等来源的与分析方法无关的系统误差，在分析方法开发过程中无法优化，主要有实验室的对照品标定、量具校正等相关规定控制相应的风险；而如溶液稳定性、流动相本底吸收、组分提取等来源的与分析方法有关的系统误差，应当优化至可接受的程度。

系统误差允许的限度，需要结合分析方法的随机误差进行评估，使得分析方法的总误差不超过根据外部条件确定的限制。由于系统误差不能通过复测减轻，如果方法的系统误差过大，可能对随机误差的要求就会非常严格。因此应当评估方法的系统误差的风险，如系统误差无法优化至可接受的程度，则可能需要另行开发新的方法。

溶液稳定性

溶液稳定性的风险评估主要从待测组分的降解、稀释剂的变化（如挥发、吸收冷凝水）两个方面进行。溶液稳定性引入的误差应当根据误差分配的原理确定相应的限度，然而目前对溶液稳定性允许的误差一般同方法验证的精密度，该要求均过于宽松。如例1中方法允许的总误差为1%，评价溶液稳定性的允许误差不得设置为1%，应当是在扣除其他系统误差与随机误差后的值，如0.25%。

如分析方法存在溶液稳定性的风险，如能观察到明显的待测组分的降解或者稀释剂的变化，应当确定相应溶液满足允许的误差的贮存时间。由于溶液稳定性与外界环境如温度、湿度等密切相关，而外界环境存在不稳定的风险，因此必要时需研究溶液稳定性的耐用性，即在不同环境条件下分别研究稳定性变化的程度与贮存时间，并做回归分析，提供预测溶液可用时间的稳定性变化程度的置信区间，其下限应不得超过允许的限制。

流动相本底吸收

对于高效液相色谱法来说，如采用紫外-可见光检测器，流动相的本底吸收很多时候是一个不可忽视的问题，如检测波长为小于205nm或者接近流动相的截止波长等情况，特别是对于灵敏度要求较高的杂质检测方法。

流动相的本底吸收如果较强，可能会给分析方法带来许多问题，包括更强的基线噪音、更差的灵敏度、更大的响应误差等，也会给分析方法生命周期中的其他环节留下风险，如杂质检测的方法验证中低浓度水平的回收率过低、线性截距过大，或者方法转移过程中对比实验的检测结果相差过大等。

为减少流动相本底吸收的风险，波长应尽量避免较低的波长（＜205nm），或者应大于流动相截止波长10nm以上；如波长选择不能满足该要求，应当在方法开发阶段审慎地评估相关风险，必要时进行相关的验证，并规定适宜的系统适用性试验要求。

组分提取

在对样品进行萃取过程中萃取效果不完全，或衍生化效果不完全，或者在研磨、溶解、过滤等过程中由于辅料、器材的吸附导致待测组分与理想状态不一致，对于这类误差，如果较为严重，应当首选优化样品处理方法以减轻误差；完成优化后，应当评估该误差是否符合被分配的限度。

如果优化后，组分提取的误差仍然不能满足要求，可采用改变计算方法如内标法减轻该误差引入的风险。

在样品的检测过程中，可能会存在多个粗大误差，如仪器故障、停电、错误的计算公式、操作失误等。这些不同来源的粗大误差多数与方法开发没有直接联系，而是由实验室的其他相关管理制度进行监控，如仪器故障的风险应当由实验室的仪器维护等规程管理。但是其中许多人为因素导致的粗大误差如使用了错误的计算公式、操作失误等可以在方法开发期间进行适当的评估。

在分析方法的开发与设计时，如果是可选的，则方法应考虑到操作不得超过实验室现有人员的一般水平，设计的计算方法与样品处理等内容应尽可能的简易，方法使用的设备、器材、试剂等应尽可能为实验室常用，以减少由于方法过于复杂导致的粗大误差发生的概率。其原则为：如果可以，方法应尽可能简易，为人所熟悉。

对分析方法的误差进行设计，是方法开发非常重要的一个环节，但是目前对此并没有足够的认识，笔者撰写本文的目的就是希望提出一些相关的理念，抛砖引玉，引发相关从业人员对这一环节的重视、思考与讨论，并逐步完善相关研究的理论与方法。

本文中提起的随机误差、系统误差、粗大误差的相关分类与案例，并未囊括实践中所有的情况，可按照本文的理念结合实际情况对实践中的误差进行相应的设计。