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ISO 10993-17:2002可沥滤物容许限值确定标准解读（一）

如果可沥滤物涉及多条暴露途径，则按照暴露持续时间类别，针对每条潜在的途径计算TI。如果最大TI小于最小TI的10倍，那么用最小TI作为所有暴露途径的TI。但是，如果变化幅度超过十倍，则可能需要多个TI。

03 可沥滤物数据的收集和评估

评估可沥滤物，一般会用到下列数据：理化性质、可沥滤物产生和使用情况、药理学、毒代动力学（吸收、分布、代谢和消除）、毒理学、以及对人的影响。

大家应在了解该物质的整体毒性特征的背景下，考虑所有可用数据，而且用于设定限值的数据应具有高质量和相关性，同时要基于以下前提：

• 使用急性数据来设置有限暴露限值；

• 亚慢数据应作为长期暴露限值的基础；

• 慢性或终生数据优于亚慢，用于设置永久暴露限值；

• 长期数据可能有助于建立短期限值；

• 在可获得的情况下，人类数据优先于动物数据。

在评估过程中，要尽量识别出严重的不良反应，并为这些不良反应建立NOAEL（未观察到不良事件的最大浓度）或LOAEL（观察到不良反应的最低浓度）。

在可行的情况下，应研究剂量反应关系，以帮助确定NOAEL或LOAEL，以便将暴露量与实验模型中发生毒性作用的可能性关联起来。

另外，应考虑人体暴露的预期途径，选择最相关的NOAEL或LOAEL或其他值，用于允许限值的计算。要特别注意的是，选择剂量水平的理由及证据应形成文件。

04 为非癌症终点设定TI

对于每种相关的预期暴露途径和暴露持续时间，必须通过NOAEL、或LOAEL、或其他确定值计算TI。TI的每次计算，均应考虑已识别危害的严重程度和风险分析中固有的不确定性，所以会使用修正因子(MF, Modifying factor)方法来计算TI。

这种方法能够提供可接受的安全余量，以应对大多数不利影响。下图展示的是使用修正因子方法计算TI值的公式，单位为毫克/千克体重/天。

修正因子MF为不确定性因子UF1、UF2、和UF3三者的乘积。其中，UF1主要体现人与人之间的个体差异，UF2考虑的是人与其它物种之间的固有差异，而UF3则代表实验数据的质量和相关性。

总而言之，T1应根据最广泛使用的预期用户群体来确定限值。例如，如果使用者主要是健康的成年男性，或是针对特定人群（例如孕妇或新生儿），则应该基于该人群计算TI。ISO 10993-17在附件A中提供了呼吸速率、体重等生理参数的典型假设，大家可以好好参考。

05 为癌症终点设定TI

对于被认为具有致癌性的可沥滤物，应采用证据权重测试，来确定计算TI的适当方法。证据权重测试涉及以下问题：

• 该物质是遗传毒性致癌物吗？

• 肿瘤类型与人类有关吗？

• 现有的生物处置数据是否支持与人类相关？

• 流行病学信息是否支持与人类相关？

如果证据权重测试表明，该物质是遗传毒性致癌物，在癌症生物测定中观察到的肿瘤类型与人类有关，并且生物处置或流行病学信息与人类相关，那么可以考虑选用以下任意一种方法：1）根据定量风险评估程序，使用风险显着水平为10^-4的统计学模型确定TI；或者2）不确定癌症TI，但是将患者暴露降低到合理可行的最低水平，并使用风险管理程序积极控制癌症风险。

如果证据权重测试不通过，则应使用修正因子方法TI=(NOAEL,LOAEL，etc)/MF。如果结果模棱两可，则同时使用定量风险评估程序和修正因子方法。另外，应尽量使用药代动力学（PBPK）模型，来估计递送至目标器官的剂量，而不是所应用的剂量。

06 总结

在上一篇系列推文中，小编和大家介绍了可沥滤物的相关定义和确定容许限值的基本原则，而本文则主要解读了“如何确定特定可沥滤物的容许摄入量(TI)”。之后，我会继续帮大家梳理“如何计算可沥滤物的容许暴露量(TE)”，敬请关注。