注射剂一致性评价已箭在弦上，起步早的公司已在紧锣密鼓的布局，抢占先机。而说到注射剂的一致性评价，一个绕不开的话题就是直接接触药品包材的相容性研究。

CDE不久前颁布的《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》及《药物注射剂研发技术指导意见（征求意见稿）》均明确指出，需按照《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（征求意见稿）》（18.04.26已发布试行稿）等相关技术指导原则开展包材相容性研究，确保注射剂所用包材应在满足临床使用需要的同时与药物及辅料具有良好的相容性。

虽然早在2002年国家局即颁布了《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》，但我相信2015年之前，国内大多数制药企业在注射剂研发申报过程中并未开展科学的系统的包材相容性研究，多数应均是通过影响因素试验和倒置加速试验确定包材，但考察项目多仅限于质量标准规定的项目，并未对浸出物等进行针对性的研究（PS：2014年CTD研讨班的注射用埃索美拉唑钠CTD资料中，3.2.P.2.4包装材料/容器部分，仅用了三段话，就确定了“本品的包装能满足储藏、使用要求”，各位研发老鸟们，你是否也曾把这三段话作为参考模板呢？）。 

首次接触，心情忐忑

本人14年开始从事质量研究工作，但直到16年才正式接触到注射剂包材相容性研究相关内容。之前虽也负责了注射剂品种，但当时所理解的包材相容性相关研究即倒置加速试验，3.2.P.2.4部分的内容也是由制剂人员根据影响因素和倒置试验的结果撰写，基本就是三段话交代完毕，和质量研究人员几乎不相干。

但自15年起的药政大改革让人明显感觉到了监管态势的加强，且制剂立卷审查标准中明确将“未提供包材相容性研究资料”作为重大缺陷项，故领导果断决定不能再如之前那样应付了事，必须开展比较全面的针对性的研究。

但无奈受限于仪器设备，且几乎无相关研究经验，稳妥起见，选择了两条途径，部分品种委外研究，部分品种自主研究。而恰好我负责的两个品种，被定为自主研究。

现在回看最初开展的两个包材相容性研究，有些问题对于首次接触的人可能是共性的，也是难得的经验教训，现在分享给各位同仁。

仪器配置

看过CDE指导原则后，第一感觉就是开展全面的包材相容性研究，必须配制全套大型分析仪器，检测不挥发物需要HPLC-DAD和LC-MS，检测挥发性物质需要GC-MS/FID，检测元素杂质需要ICP-MS/OES，检测玻璃包材内表面需要SEM，个人感觉全套配置这些仪器的确也是不轻松的。

但是不是说仅有HPLC和ICP就不能开展相关研究了呢？个人现在的理解是，具体品种需具体分析，根据风险进行评估。

对于风险最高的吸入制剂，肯定得全面研究；对于风险相对较低的注射液，尤其是仿制注射液，若包材材质与原研一致，则可根据情况适当研究，但对于创新型（新分子实体或改良型制剂）注射液，务必全面研究；对于风险相对更低的注射用粉针，可适当研究。当然，最保险的肯定是不管什么剂型，均全面研究，但当仪器配置或项目资金受限时，个人认为可适当控制研究的广度和深度。

小编负责完成的第一个包材相容性研究品种，为一仿制注射用粉针。受仪器限制，仅研究了胶塞中抗氧剂和硫化剂（HPLC）和玻璃包材中的元素杂质（ICP-OES）的提取和迁移。

目前该项目已完成审评，审评员并未对该部分研究提出异议，故推断审评老师在审评时应也会根据风险评估研究是否充分。

潜在的可提取物和浸出物

分析方法开发和潜在杂质的关系，永远是个鸡生蛋还是蛋生鸡的问题。

没有目标杂质，无法验证方法是否可行；没有可靠的方法，又根本就无法确定去研究什么，尤其是在供应商不给提供配方信息的时候。

最初研究时，供应商提供的资料只有一份有机溶剂提取试验的报告，检测方法挺全面，但却未能报告明确的可提取物，只是报告检出某类物质。自己使用有机溶剂和模拟药液提取均检出了多个较大未知峰，经LC-MS分析，虽获得分子量信息，但仍无法筛选确定结构，研究基本停滞不前。

后几经沟通，终于在签订了保密协议后，供应商技术部门提供了胶塞的配方。购买了配方中抗氧剂对照品，对比才发现该多个未知峰均属于此同一抗氧剂。该抗氧剂是刷新了我的固有认知的，一个抗氧剂，有一个CAS号，却是个多组分物质。若不是最终拿到了配方，真的是打死也推测不到的。

故强烈建议各位，在进行弹性体和塑料包材研究时，请务必尽早要到配方信息，进行有针对性的分析和研究。否则，既有可能耽误项目进度，又无法确认研究是否全面；

检测方法的开发和确定

确定了可提取物和潜在浸出物后，应尽量用少的方法检测所有目标物。在另一个项目研究中，确定了胶塞中三种组分通过HPLC检测，在分析方法开发时，参考EP通则和文献为每种化合物分别建立了检测方法。但到了提取试验阶段，马上就后悔了，因每做1次提取，均不得不用3种方法分别检测，费时费力还占用仪器，痛定思痛后，又重新开发了梯度方法，同时检测该3种化合物；建议各位，如果可以，最好在分析方法开发时，就将同类化合物均考虑用一种方法检测。

提取、浸出、可提取物、浸出物

用杂质研究的思路来理解的话，有机溶剂提取试验就好比强制降解试验，画一个可提取物的大圈，将潜在的浸出物都包括在内；模拟药液或药液提取试验则好比影响因素试验，条件虽然仍比实际剧烈，但此阶段的试验已具有了指示性，进一步缩小了浸出物的范围，该阶段的可提取物极有可能就是实际储存时的浸出物；与杂质研究相同，长期和加速试验阶段检出的浸出物，才是最终进行安全性评价的参考值。

当然，指导原则中已明确指出，最佳提取溶剂为真实接触的药液，但如果开始研究时无法获得包材配方确定目标化合物，或者分析仪器受限时，仍建议从有机溶剂提取开始，一步步确定潜在的浸出物。具体方案，建议根据仪器配制和可获得的配方信息择优选择。

固相萃取小柱的使用

由于可提取物的AET浓度通常较低，而HPLC-UV法的检测能力又有限，故在样品处理过程中，使用固相萃取小柱对样品进行了富集。虽然经方法验证表明，经过富集-洗脱后回收率可满足要求，但步骤繁琐，操作也不便；实是分析方法受限时不得已的选择，故建议尽量使用高灵敏度的仪器，或使用HPLC法在方法开发阶段结局灵敏度的问题。