ICH

 

ICH召开虚拟大会

11月18日，ICH召开了一次虚拟大会，代替原计划在希腊雅典举行的面对面会议。该大会是ICH于2020年举行的第二次大会。在此之前，ICH管理委员会和MedDRA管理委员会均举行了虚拟会议。

 

2020年，正是ICH成立30年之际，此次大会也体现了ICH成员和观察员在新冠疫情大流行背景下持续推进ICH全球公共卫生使命的决心。

 

在ICH管理委员会虚拟会议上，来自美国FDA的TheresaMullin博士和来自日本卫生、劳动与福利部国家药品与医疗器械管理机构的Nobumasa Nakashima博士分别当选为主席和副主席，任期一年。

 

现有ICH指南进展

ICH各工作组也继续以远程方式推进工作活动，大会更新了ICH目前33个工作组的状况，以及ICH专家在面对与疫情相关挑战时为推进协调活动而做出的努力。大会特别提出若干工作组最近取得的重要里程碑，其中包括ICH Q3D(R2)《元素杂质》进展到第二步，ICH M7《问与答》进展到第二步。

 

实施新调查

继2019年成功开展由ICH 驱动的独立的第三方调查，以了解监管成员和观察员国家或地区内 ICH 指南的实施程度和遵守情况后，此次大会更新了即将于明年春季之前启动的一轮新调查。

 

培训

此次大会也更新了ICH培训相关活动，特别是ICH 网站最近发布了 ICH Q1《稳定性指南》的介绍性概述视频。还注意到，有计划进一步让经认可的非营利性培训组织作为 ICH 培训合作伙伴(TrainingAssociate)，以战略性和可持续的方式协助 ICH满足ICH监管成员、行业成员和观察员的培训需求。

 

更多患者参与药品开发

此次大会为《以患者为中心的药物开发问题（PFDD）》ICH新反思文件的进展提供了支持。该文件识别了纳入患者观点可提高药物开发质量、相关性、安全性和效率的关键领域。该文件为制定新ICH指南提供了机会，新ICH指南将在ICH网站上发布以征求公众意见。

 

MedDRA更新

此次大会也更新了在新冠疫情大流行期间MedDRA在全球的理解和吸收情况，指出仅2020年就有264个新用户，使超过125个国家的用户总数超过6600个组织。目前正在与其它术语（如SNOMED-CT）进行有针对性的关联，最近在MedDRA第23.1版本中涵盖了免疫介导的、自体免疫疾病和新冠肺炎方面的两个新的“标准化MedDRA查询”（SMQ）。MedDRA继续被翻译成其他语言，例如：瑞典语和欧洲经济区的的其他语言。

 

“MedDRA”是一个内容丰富且详细的医学标准术语集，旨在促进人用医疗产品国际监管信息的共享，由ICH在上世纪九十年代末开发。

 

沟通

ICH计划举办一次会议，以纪念于2020年成立30周年，但由于新冠疫情，未能实现。在此次大会中获悉，将制定一份出版物并计划于2021年发布，以庆祝ICH重要里程碑事件。

 

下一次ICH大会计划于2021年6月2日举办，仍为虚拟会议。

 

来源：

https://www.ich.org/pressrelease/ich-assembly-virtual-meeting-november-2020

 

 

美国FDA

 

官方培训会通知：2021年3月3-4日，药物主文件(DMF)与原料药专题

为确保活性药用成分(API)的高质量和制造完整性，要求在API整个生命周期理解并整合质量和风险管理原则。这次会议旨在提供FDA当前举措的最新情况，并将涵盖 API 制造企业和监管机构感兴趣的各种主题。具体地说，FDA希望通过一系列讲座、专题讨论和问与答，就DMF提交过程和期望的内容提供指导。所期望的结果是概述向FDA成功提交高质量原料药信息所需的各种监管步骤。本次培训会免费。

 

主题包括：

 

提交和管理DMF、付费、公司识别

 

如何充分利用FDA提供的各种沟通工具以得到你想要的答案

 

开发复杂原料药的考量

 

工艺验证和ICH Q7

 

如何选择合适的起始原料(ICH Q11和Q11问与答)

 

对杂质评估()和控制的期望

 

如何开发用于原料药放行的耐用的色谱方法

 

DMF生命周期管理期望和批准后变更指南草案

 

常见错误以及如何避免：案例分析

 

会议通知与报名：

https://sbiaevents.com/dmf2021/

 

新药创新科技方式(ISTAND)试点方案

药物开发工具(DDT)是有可能促进药物开发的方法、物料或措施。如《二十一世纪治疗法》所述，药物开发工具包括生物标记物、临床结论评估，以及有助于药物开发和监管机构审评的其他方法、物料或措施。为了支持药物开发工具的开发，FDA为生物标记物、临床结论评估和在动物规则(the Animal Rule)下使用的动物模型制定了资格确认计划。

 

“新药创新科技方式”试点方案旨在扩大药物开发工具类型。

 

可被视为“新药创新科技方式”提交的示例包括但不限于：

 

通过远程医疗研究访问对患者表现进行的衡量或对临床医师报告结论的使用评估，而不是在研究场地收集的

 

在皮肤病学试验中，由患者实施的数码摄影的提交

 

组织芯片(即微生理学系统)的使用，以评估安全性或有效性问题

 

新颖的非临床药理学、毒理学试验的开发

 

使用基于人工智能(AI)的算法，用于评价患者、开发新颖的终点，或为研究设计提供信息

 

为评价“adherence sensors”所需的开发方案

 

在“新药创新科技方式”试点方案下有哪些结果可用?

 

该试点方案的目标是为支持开发新颖的方式用于药物开发，并且这些方式被用作监管用途是可接受的。有些新颖的方案可被认为是可独立进行资格确认的药物开发工具，即独立于具体的药品方案来进行资格确认。

 

经过资格确认的药物开发工具是值得信赖的，在所述使用范围内对药物开发和监管审评有具体解释和应用。一项药物开发工具一旦经过资格确认，则可在所述使用范围内用于任何药物开发计划。此外，经过资格确认的药物开发工具通常可以包含在新药临床试验申请(IND)、新药申请(NDA)或生物制品许可申请(BLA)中，而无需FDA 重新考虑和重新确认其适用性。

 

其它方案可能不能最好地适应现有药物开发工具资格确认模式，但针对药物开发来说仍然有潜在价值。在这种情况下，新药创新科技方式(ISTAND)试点方案将与申办人合作，以找到最佳结果，其中可能涉及：

 

与适当的FDA员工举行一系列会议，以获得对申办人的意见

 

举行公众会议，获得对新颖方式的意见

 

“白皮书”对新颖药物开发工具的实施提出考量

 

制定指南，关于具体的新颖药物开发工具在药物开发中的使用，陈述FDA的立场

 

FDA意见和建议的其他方式，以进一步支持药物开发工具

 

详见：

 

https://www.fda.gov/drugs/drug-development-tool-ddt-qualification-programs/innovative-science-and-technology-approaches-new-drugs-istand-pilot-program

 

 

欧盟

 

《欧洲药典》第10.4增补版与CEP变更

《欧洲药典》第10.4增补版现已发布，将于2021年4月1日执行。欧洲药品质量管理局(EDQM)邀请欧洲药典各论适用性证书(CEP)持有人依照修订的各论更新注册资料。修订分两种情况：

 

• 情况A(Case A)

 

药用物质的质量标准应当依照修订后的各论进行更新。

 

• 情况B(CaseB)

 

这种情况涉及对各论的修正，要求CEP持有人向EDQM提交数据。

 

有以下产品受影响：

英文品名	中文品名	类别
		情况A	情况B
Aciclovir	阿昔洛韦		X
Aprotinin	抑肽酶	X
Aprotinin concentrated solution	抑肽酶浓缩液	X
Aripiprazole	阿立哌唑		X
Atorvastatin calcium trihydrate	阿托伐他汀钙三水合物	X
Benserazide hydrochloride	盐酸苄丝肼	X
Benzylpenicillin (procaine) monohydrate	苄青霉素(普鲁卡因)一水合物	X
Calcium lactate pentahydrate	乳酸钙五水合物	X
Calcium pantothenate	泛酸钙		X
Cellulose, microcrystalline	微晶纤维素	X
Chlorpromazine hydrochloride	盐酸氯丙嗪	X
Cyproheptadine hydrochloride 1.5-hydrate	盐酸赛庚啶	X
Dexamethasone isonicotinate	地塞米松异烟酸酯		X
Dexpanthenol	右泛醇		X
Dosulepin hydrochloride	盐酸度硫平	X
Erythromycin	红霉素		X
Fluticasone propionate	丙酸氟替卡松		X
Gadobutrol monohydrate	钆布醇一水合物	X
Gelatin	明胶	X
Hypromellose phthalate	羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯	X
Lorazepam	氯羟去甲安定	X
Lovastatin	洛伐他汀		X
Norfloxacin	诺氟沙星		X
Paroxetine hydrochloride	盐酸帕罗西汀	X
Paroxetine hydrochloride hemihydrate	盐酸帕罗西汀半水合物	X
Piperacillin monohydrate	哌拉西林单水合物		X
Piperacillin sodium	哌拉西林钠		X
Piracetam	吡拉西坦		X
Potassium chloride	氯化钾	X
Prednicarbate	泼尼卡酯		X
Prednisolone	泼尼松龙	X
Promazine hydrochloride	盐酸普马嗪		X
Promethazine hydrochloride	盐酸异丙嗪	X
Propyphenazone	异丙安替比林	X
Sodium chloride	氯化钠	X
Sodium cromoglicate	色苷酸钠		X
Sodium (S)-lactate solution	(S)-乳酸钠溶液	X
Tigecycline	替加环素	X
Trypsin	胰蛋白酶	X
Vancomycin hydrochloride	盐酸万古霉素	X
Xylazine hydrochloride for veterinary use	盐酸甲苯噻嗪(兽用)	X

来源：

https://www.edqm.eu/sites/default/files/medias/fichiers/Certification_of_Suitability/News/Supplement/certification_of_substances_notification_implementation_of_the_european_pharmacopoeia_supplement_10.4.pdf

 

2021年1月21日“亚硝胺杂质”网络研讨会

时间：2021年1月21日，13:00-14:30(欧洲中部时间)、20:00-21:30(北京时间)

 

主办方：欧洲药品质量管理局(EDQM)

 

报名方式晚些时间会发布，请关注：

https://www.edqm.eu/en/news/save-date-webinar-n-nitrosamine-impurities-latest-update-ph-eur-approach

会议背景：

 

针对活性物质中亚硝胺杂质的分析，欧洲药典委员会最近正式通过了一篇新通则，即第2.5.42篇。该通则提出了3个规程，主要关注血管紧张素受体2拮抗剂(沙坦类)。在欧洲药典中共收录了5个沙坦类产品，分别为：缬沙坦、洛沙坦钾、坎地沙坦酯、厄贝沙坦、奥美沙坦酯。该通则也有助于为其它活性物质或药品建立控制策略。

 

本次网络研讨会将为欧洲药典用户和利益相关方提供与亚硝胺杂质相关的不同活动的最新信息，包括对第2.5.42篇新通则的详细讲解，同时也有充足的时间用于现场问与答。

 

欧洲药典委员会正式通过N-亚硝胺杂质分析新通则

欧洲药典委员会最近正式通过了一篇新通则，即第2.5.42篇，先前被编号为第2.4.36篇。

 

该篇通则应当被视为一个分析用工具箱，它提出了3个规程，或多或少依靠精密仪器(气质色谱、液相色谱-串联质谱、气相色谱-串联质谱)。

 

这些规程针对已经列出的活性物质经过了验证，要么作为不超过30 ppb的限度测试(规程A和规程B)，要么作为定量测试(规程C，用气相色谱-串联质谱)。该篇通则主要关注含四唑基团的血管紧张素II受体拮抗剂(即沙坦类)中N-亚硝胺杂质的分析。针对其他物质或药品，用户在实施额外的验证以证明适用于预期用途后，也可采用这些规程。

 

这3个规程共涵盖7个N-亚硝胺杂质，EDQM有相应对照品出售，分别为：

	N-亚硝胺杂质品名	对照品代码
1	N-nitroso-dimethylamine (NDMA)	Y0002259
	N-亚硝基二甲胺
2	N-nitroso-diethylamine (NDEA)	Y0002258
	N-亚硝基二乙胺
3	N-nitroso-dibutylamine (NDBA)	Y0002261
	N-亚硝基二丁胺
4	N-nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid (NMBA)	Y0002260
	N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸
5	N-nitroso-diisopropylamine (NDiPA)	Y0002263
	N-亚硝基-二异丙胺
6	N-nitroso-ethyl-isopropylamine (NEiPA)	Y0002262
	N-亚硝基异丙基乙胺
7	N-nitroso-dipropylamine (NDPA)	Y0002264
	N-亚硝基-二丙胺

应当注意的是，该通则不代表N-亚硝胺杂质检测用分析规程的详尽清单。取决于分析上的挑战和检测需求，经过验证的其它规程可能更合适。

 

鉴于由于新冠疫情造成的特殊情况和对N-亚硝胺杂质的监管期望，欧洲药品质量管理局(EDQM)和欧洲药典委员会决定将该篇新通则立即发布在EDQM官网上。该篇新通则将于2021年7月在《欧洲药典》第10.6增补版中出版。

 

此外，鉴于含N-亚硝胺杂质的药品在全球的使用，欧洲药典委员会和美国药典委员会将努力实现趋同，以确保公共质量标准一致。

 

来源：

https://www.edqm.eu/en/news/ph-eur-commission-adopts-new-general-chapter-analysis-n-nitrosamine-impurities

新通则下载地址：

https://www.edqm.eu/sites/default/files/medias/fichiers/European_Pharmacopoeia/News/european_pharmacopoeia_n-nitrosamines_in_active_substances.pdf

 

GMP与GDP指南问与答更新

 

问：在药品包装中可以使用多个批号吗？(2020年12月更新)

 

答：GMP检查员讨论过在药品包装上出现一个以上批号的期望条件。

 

当一个散装批次包装为多个子批次时，公司使用与成品批次不同的批号，这是常规做法。通常，散装批次和成品批次的编号格式中有一个相同的片断，清楚地将散装批次及对应的成品批次关联在一起。差异通常采用后缀、前缀或后缀加前缀的形式来区别。

 

检查员担忧的是当散装批号和对应的成品批号完全不同时，两者没有明显的关联。尽管制造企业有追溯系统，但是检查员认为这种做法不可取，应当予以避免。主要原因为：

 

患者和医疗卫生工作人员可能会错误地认为是包装错误；

 

医院通常会除去药品外包装，从而失去可追溯性；

 

万一有产品召回，可能会让人困惑，减低召回行动的效率。

 

可能有例外情况，例如，当多个批号显示在一个组合产品包装上时，这是可接受的。建议制造企业就具体实例征询相应监管机构的意见。无论哪种情况，都必须保持可追溯性。

 

问：用于平行贸易的药品，对包装上显示的批号有什么要求？(2020年12月更新)

 

答：以平行贸易为目标的重新贴签或重新包装的药品的批号管理应当符合特定国家法律或指南要求，批号应显示在产品包装上。

 

如果没有特定的国家法律或指南，则外包装上应当仅显示一个批号，由平行贸易商分配批号，并且批号应当包括两个要素：1. 原始包装的批号；2.一个唯一的编号以识别重新贴签或重新包装运行。重新包装运行的编号可由数字或字母或数字与字母的组合组成。平行贸易商分配的批号格式应当为：上述要素1(即原始批号)+要素2(重新贴签或重新包装运行相关的唯一编号)。偏离此方式的任何偏差应当提交给监管机构，并且获得监管机构授权。应当在制造企业的重新包装记录上记载原始批号与平行贸易商批号之间的可追溯性。

 

来源：

https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-manufacturing-practice/guidance-good-manufacturing-practice-good-distribution-practice-questions-answers

 

 

英国药品和健康产品管理局（MHRA）

 

自2021年元旦起医疗器械登记

自2021年元旦起，在大不列颠(指英格兰、威尔士、苏格兰)的下列医疗器械需要在MHRA登记：

 

一类医疗器械

 

体外诊断试剂

 

定制器械

 

在大不列颠市场的所有其它类别的器械在接下来12个月的宽限期内将要求在MHRA进行登记，具体时间取决于器械的类别。

 

在大不列颠的器械必须符合《医疗器械法规2002年版》(简称“UKMDR 2002”)。MHRA仅接受在英国的制造企业或在英国有营业场所的英国负责人的器械登记，或北爱尔兰的授权代表（北爱尔兰市场而言）的器械登记。

 

在MHRA进行的器械登记并不意味着MHRA对器械的任何形式的认证、证明或批准。

 

登记人不得在任何营销材料、包装或说明书中做这类宣称。

 

谁必须登记

 

将器械产品投放英国市场，下列要求适用：

 

在大不列颠市场投放器械

 

英国《医疗器械法规2002年版》要求在向大不列颠(指英格兰、威尔士、苏格兰)市场投放器械前应当通知MHRA。

 

销售、出租、出借、赠送以下器械的公司，必须进行登记：

 

制造第I类、第IIa类、第IIb类、第III类器械的公司

 

翻新或重新贴签第I类、第IIa类、第IIb类、第III类器械的公司

 

含有至少一个器械产品的任何系统或程序包

 

定制的器械

 

制造体外诊断试剂的公司

 

正处于性能评价过程中的体外诊断试剂

 

器械登记以投放于大不列颠市场

 

如果制造企业位于英国以外，则需要指定一名在英国有注册的营业场所的英国负责人(UK Responsible Person)。就器械登记而言，英国负责人履行制造企业的责任。

 

当发生与登记有关的任何变更时，每次申请需要支付100英镑法定费用。

 

不要求分销商和供应商在MHRA登记。

 

如果在大不列颠的进口商不是英国负责人时，要求进口商通知相应的英国负责人关于进口器械产品的意向。在这种情况下，要求英国负责人向MHRA提供器械进口商清单。

 

如果已经针对大不列颠市场向MHRA做了器械登记，则不需要在北爱尔兰做进一步登记，前提是已经指出器械也用于北爱尔兰市场。这类器械也必须符合北爱尔兰市场的监管要求。

 

在北爱尔兰市场投放器械

 

自2021年元旦起，当首次在北爱尔兰市场投放器械时，在某些情况下，英国《医疗器械法规2002年版》将要求通知MHRA。

 

销售、出租、出借、赠送以下器械的公司，必须进行登记：

 

制造第I类器械、定制器械、常规体外诊断试剂，但仅当制造企业或授权的代表位于北爱尔兰时

 

制造第IIa类、第IIb类、第III类器械的公司

 

翻新或重新贴签第I类、第IIa类、第IIb类、第III类器械的公司

 

含有至少一个器械产品的任何系统或程序包

 

清单A类(ListA product)、清单B类(List B product)体外诊断试剂、自测试体外诊断试剂制造公司

 

正处于性能评价过程中的体外诊断试剂

 

器械登记以投放于北爱尔兰市场

 

制造企业需要指定一名在英国有经注册的营业场所的英国负责人(UK Responsible Person)。就与MHRA器械登记而言，英国负责人履行制造企业的责任。以下情况不要求指定英国负责人：

 

位于大不列颠的制造企业

 

位于北爱尔兰的制造企业

 

授权的代表位于北爱尔兰

 

仅计划向北爱尔兰市场投放I类器械、定制器械或常规体外诊断试剂

 

如果指定了位于北爱尔兰的授权代表，则授权代表需要在MHRA登记所有器械。

 

不要求分销商和供应商在MHRA登记。

 

如果已经针对北爱尔兰市场向MHRA做了器械登记，则也可以投放大不列颠市场，而不需要在大不列颠做进一步登记。

 

费用

 

每次登记申请的法定费用是100英镑。

 

每个登记申请中，最多可登记100个器械品种(以“全球医疗器械命名法”(GlobalMedical Devices Nomenclature)计)，累计不超过20000个产品(器械名称、型号或版本细节)。

 

当需要更新已有登记事项的任何信息时，法定费用是100英镑。

 

详见：

https://www.gov.uk/guidance/register-medical-devices-to-place-on-the-market-from-1-january-2021

 

WHO

 

药品制造技术转移指南草案

 

世卫最近发布了《药品制造技术转移指南草案》，征求公众意见。

 

现行版世卫《药品制造技术转移指南》于2011年发布，作为第961号WHO技术报告的附件7。

 

与2011年版相比，此次发布的指南草案在范围上明显有拓宽和澄清，例如，在范围中增加了医疗器械、病媒控制产品，并且术语章节增加了与数据完整性相关术语“ALCOA+”。草案中多次提到“开发信息”(development information)，首次提出了“人员资质确认”(personnel qualification)的概念，首次提出了应与ICHQ7、Q8、Q9、Q10、Q11指南一起使用。

 

范围章节对比如下，用黄色标注的内容是此次草案中新增内容：

 

2011年版指南	此次草案
2.2  The guidelines will be applied to manufacturing active pharmaceutical ingredients  (APIs), manufacturing and packaging of bulk materials, manufacturing and  packaging of finished pharmaceutical products (FPPs) and/or performing  analytical testing.	2.2. This guideline  should be applied when transferring the technology of processes and procedures relating to  active pharmaceutical ingredients (APIs), in-process bulk materials, finished  pharmaceutical products (FPPs), process validation, cleaning procedure development and  validation and analytical procedures.
2.2 本指南应用于活性药用物质的制造、半成品的制造与包装、最终制剂的制造与包装，和/或，分析检验的实施。	2.2当转移与活性药用物质、工艺过程半成品物料、最终制剂、工艺验证、清洁规程开发与验证、分析规程相关过程与规程的技术时，本指南应当得到应用。
	2.3. The guideline  applies to all  pharmaceutical dosage forms and may be adapted on a case-by-case basis  by using risk management principles. Particular attention should be given to  certain complex formulations such as, for example, sterile products and  metered dose aerosols.
	2.3 本指南适用于所有药物剂型，并可根据风险管理原则进行个案调整。应当特别注意某些复杂配方，例如无菌产品和定量吸入气雾剂。
	2.4. Although this  document focuses on pharmaceutical products, the principles can also be  applied to the transfer of production, related processes and controls for other products such as  biopharmaceutical products, vaccines, medical devices and vector control  products.
	2.4 虽然本指南关注药品，但是(本指南中的)原则也适用于生物制药产品、疫苗、医疗器械、病媒控制产品等其它产品的生产、相关过程和控制的转移。
2.4 The guidelines  address the following areas at the SU and the RU:	2.7. This document  addresses the following principal areas:
1.transfer  of development and production (processing, packaging and cleaning);	1.organization and  management of the transfer;
2.transfer  of analytical methods for quality assurance and quality control;	2.transfer of development information  in production, including but not limited to processing and packaging;
3.skills  assessment and training;	3.transfer of development information  and analytical procedures;
4.organization  and management of the transfer;	4.documentation,  premises, equipment;
5.assessment  of premises and equipment;	5.personnel qualification and training;
6.documentation;  and	6.quality management  and risk management;
qualification  and validation.	7.life cycle approach;
	8.control strategy; and
2.4本指南阐述输送部门与接收部门的下列方面：	9.qualification and  validation.
1.开发与生产(加工、包装和清洁)的转移；	2.7 本文件阐述下面主要方面：
2.针对质量保证和质量控制分析方法的转移；	1.技术转移的组织与管理；
3.技能评估和培训；	2.生产方面开发信息的转移，包括但不限于工艺流程和包装；
4.技术转移的组织与管理；	3.开发信息和分析规程的转移；
5.厂房与设备评估；	4.文件、厂房、设备；
6.文件；	5.人员资质确认和培训；
7.确认与验证。	6.质量管理和风险管理；
	7.生命周期方式；
	8.控制策略；
	9.确认与验证。

草案原文：

https://www.who.int/teams/health-product-and-policy-standards/standards-and-specifications/pharmaceuticals/working-documents-public-consultation