中药临床应用较广泛，安全性涉及多种复杂因素：既有成分复杂、毒性成分及毒性机制不明确的因素，不合理联合用药、超剂量、超疗程、辨证失误等使用因素，也涉及药材种植的污染残留、炮制不当等导致的质量缺陷。药品上市后研究的主要内容是严重不良反应风险，近年来文献报道涉及中药的严重不良反应主要是注射剂的过敏反应、口服中成药的药源性重要脏器损伤等。如何早期发现、科学评价、及时防控涉及中药的严重不良反应风险，成为中药风险评价与风险管理的关键内容。本文梳理了中药风险评价的主要内容，分析了中药的特点，并以何首乌为例，对中药风险的识别、评估、控制提出了意见建议。

关键词  

中药；不良反应；风险评价；风险管理；何首乌

基金项目

中医药行业科研专项（201507004）

一直以来，党和国家高度重视中医药事业的发展。《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》提出“坚持中西医并重、打造中医药和西医药相互补充协调发展的中国特色卫生健康发展模式”，要求“建立健全符合中医药特点的中药安全、疗效评价方法和技术标准”。本文剖析了中药安全用药的特点及风险防控的关键环节，并以中药何首乌使用的安全风险评价与控制为例，介绍了我国在中药监管科学研究方面所取得的部分进展。

01、中药风险评价的主要范畴

中药既涉及与其自身有关的固有风险，也涉及人为风险，如质量缺陷、标识错误、不合理使用、辨证失误等导致的风险。严重风险可能导致风险获益比失衡，影响中药的临床治疗地位及应用价值。与其他药品类似，中药的风险评价主要针对严重不良反应风险，内容包括评估一个已知严重风险与用药的关系；评估严重风险信号与用药的关系；当已有数据提示潜在的严重风险时，识别这种非预期的严重风险[1]。

1.1 严重不良反应风险

严重不良反应一旦发生可能导致严重后果，甚至危及患者生命，是药品上市后研究的重点内容。近年来，涉及中药注射剂的过敏反应、口服中成药的药源性重要脏器损伤的报道较多。一方面是社会更加关注中药的安全使用；另一方面也体现出中医药在临床应用的规模日益增长，涉及的不良反应/ 不良事件（ADR/AE）数量有所增加。

1.1.1 过敏反应及类过敏反应

药物过敏反应或类过敏反应发生及进展大多比较迅速，临床表现复杂，可出现局部皮损、脏器损害或全身性损害，症状多较严重。《国家药品不良反应监测年度报告（2017 年）》显示[2]，注射剂ADR/AE 报告总体以过敏反应为主，严重报告占比相对较高；注射剂ADR/AE 中，累及器官系统排名前5 位的是皮肤及其附件损害（32.2%）、胃肠损害（18.4%）、全身性损害（13.2%）、神经系统损害（7.7%）、心血管系统损害（4.7%）。

国家药监局发布的77 期《药品不良反应信息通报》中，10 期涉及中药注射剂的用药风险，均涉及严重过敏反应等表现。

1.1.2 重要脏器损伤

近年来，随着中药在临床中的广泛应用，个别中药涉及的重要脏器损伤逐渐凸显，如雷公藤的肝损伤及生殖系统损害[3]、山豆根的神经系统损害[4]、香加皮超剂量或长期服用时的心血管损害（心律失常）[5-6]。某些历史记载认为“安全”的中药也可能涉及不同程度的安全性问题，如何首乌[7]、补骨脂[8]、淫羊藿[9] 等中药的肝损伤风险或风险信号。

1.2 与组方配伍及相互作用有关的风险

中药有“七情和合”“君臣佐使”“诸药有相制使例”等配伍理论，通过合理炮制、配伍可“减毒存效”，辨证施治可“有故无殒”。“十八反”“十九畏”指的就是中药方剂配伍时的禁忌。

中药多为复方制剂，临床常与其他药品联合使用；部分中药为“药食两用”或可用于保健食品。与化学药品比较，中药涉及的药物- 药物相互作用（DID）、食物-药物相互作用（FID）更为复杂[10]，引发的安全性问题值得关注。

1.3 特殊人群的用药风险

近年来，65 岁及以上老年人的ADR/AE 报告占比呈持续增长趋势。2011 年65 岁及以上老年人的ADR/AE 报告占14.3%[11]，2015 年占21.5%[12]，2019 年已增长至29.1%[13]。仙灵骨葆口服制剂肝损伤病例数据的分析结果显示，老年患者可能是该药致肝损伤的易感人群[14]。

2019 年涉及儿童用药的ADR/AE 报告中，注射剂占77.6%，口服制剂占16.4%[13]。提示儿童作为特殊用药人群，受脏器发育尚未完全等因素影响，对注射剂的耐受性可能较差。

老年人、儿童、妊娠期及哺乳期妇女等处于特殊病理生理状况，肝、肾功能不全影响患者药品代谢，其用药风险值得关注。

1.4 不合理使用的风险

目前，国家药监局已发布77期《药品不良反应信息通报》，其中40 期涉及注射剂的用药风险，27 期提示注射剂存在不合理使用现象。中药注射剂涉及的不合理使用现象主要表现为超剂量、超适应证、超适用人群用药；静脉给药浓度过高、滴速过快；联合用药不当、配伍禁忌用药等[2]。

第61 期《药品不良反应信息通报》提示关注口服何首乌及其成方制剂引起的肝损伤风险，涉及风险的不合理用药现象包括超剂量、长期连续用药、同时使用其他可导致肝损伤的药品等。

02、中药风险评价与风险管理的关键环节

《药品管理法》第三条规定：“药品管理应当以人民健康为中心，坚持风险管理、全程管控、社会共治的原则。”药品的风险管理是一系列药物警戒行动和干预，旨在识别、预防和减少药品相关风险，是对药品整个生命周期全面和持续降低风险的过程，旨在实现风险最小化[15]。

中药临床应用较广泛，安全性涉及多种复杂因素。中药多为复方制剂，组方及成分复杂；中医讲究辨证施治、随证加减，个体间用药差异亦较大；中药多作用和缓，临床多需联合用药，药物相互作用对安全性亦有影响[16]。如何早期发现、科学评价、及时防控，成为中药风险评价与风险管理的关键环节。

2.1 中药风险信号的检测

目前，常用的信号检测方法多数基于化学药品不良反应的研究结果。依据非均衡性测量法的理论，通过构建四格表，寻找药物-事件组合的非均衡性分布，发现值得关注的药品风险信号（药物-事件组合），分析可疑药物与不良事件可能存在的关联性。常用方法包括报告比值比法（reportingodds ratio，ROR）、成比例报告比值法（proportional ADR reporting ratio，PRR）、英国药品和保健产品管理局的综合标准法（medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA）、贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（Bayesianconfidence propagation neural network ，BCPNN） 算法等[17]。上述信号检测方法，在检测中药风险信号方面存在如下不足，影响中药风险信号的检出。

2.1.1 风险信号强度弱

2019 年， 全国药品不良反应监测网络中，怀疑药品为中药的ADR/AE 报告数为化学药品的15%，怀疑药品为中药的ADR/AE严重报告数占比仅为化学药品的7.9%[13]。国家药监局药品基础数据库中，中药的批准文号数约为化学药品的60%，中药非处方药的品种数约为化学药品的3.5 倍。单个中药品种涉及的ADR/AE 报告数量往往较少，信号强度较弱，利用现有信号检测方法，难以检出信号。

2.1.2 难以分析关联性

化学药品多为单一成分，通过其通用名称一般可识别其成分。如检测出现值得关注的药品风险信号（药物- 事件组合），分析可疑药物与ADR/AE 可能存在关联性，进而判断出可能与ADR/AE有关的具体成分。

中药多为复方制剂，一般由数味甚至数十味药材组方而成，单凭名称无法识别中药处方组成。故基于化学药品ADR/AE 特点建立风险信号检测算法存在局限性，难以有效发现ADR/AE 与中药组方药味或成分的关联性。

2.2 中药风险的客观评价

多数中药已有长期人用经验，由于历史原因，仍有部分中药缺乏系统的安全性研究。随着社会对中医药治病、防病的需求日益增加，以及现代化技术在中药制药领域的广泛应用，中药的临床用途、治疗的疾病及人群更为宽泛，采用的用药途径、剂型也更为复杂，涉及的用药风险也与传统用药方法有所不同，既往开展的临床研究结果有时不能客观反映中药临床用药的安全性，仍需开展进一步研究，增强对其安全性的客观认知[16]。

目前，药品安全性的评价方法是基于化学药品成分单一、批间变异小的特性，采用数批样品对其安全性进行评价，研究结果与结论一般可以外推。中药成分复杂，批间有时存在一定变异。建立健全符合中药特点的风险评价体系，仍是客观认识中药安全有效固有属性、科学防控中药风险的关键途径。

2.2.1 效力、效果、效益

药物无效也是严重风险的表现。随机对照试验（randomized controlled trial，RCT） 评价的是药品的效力（efficacy）。效力是指理想条件下药品所能达到的最大预期治疗作用。效果（effectiveness）常用于真实世界研究，是指临床常规使用时多大程度上可以达到其预期效果。效益（efficiency）反映了实际投入与所带来的利益之间的关系，常被用于卫生经济学评价[18]。

中药疗效常表现为多成分、多途径、多靶点、多效应的综合作用，评价时除考虑效力外，还应考虑其在预防疾病、缓解病情、提高患者生存质量方面的优势（效果与效益）。

2.2.2 毒性、不良反应、风险

毒性（toxicity） 是指特定物质（药品）损害生物体所需剂量的量度。不良反应（adverse reaction）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。药品的风险（risk）是指人们使用药品后，产生能引起人体生理与生化功能紊乱等有害反应的可能性，以及损害发生的严重性的结合[15]。

需要客观认识中药的毒性、不良反应、风险，不能简单划等号。有毒性的中药，如果采取了有效的风险管理措施，也可达到风险最小化的目标；无毒中药，如果不合理使用，也可能导致治疗无效或其他风险。

2.3 安全信息的有效传播

药品具有治疗疾病的作用，但也存在一定毒副作用。如果药物治疗对特定人群带来的获益大于可预见的风险，则通常认为这个药品是安全的。

绝大多数医务人员均能正确认识中药的安全性。但是也存在对中药的安全性过度乐观的现象，忽视个别中药用于某些患者有导致严重风险发生的可能性；同时也有因担心引起严重不良反应，不敢使用中药的现象。如何科学有效地传播中药安全信息，引导公众客观认识中药的安全性，是保障中药传承发展的重要环节之一。

03、何首乌肝损伤的风险评价与风险管理

3.1 符合中药特点的信号检测方法

何首乌按炮制方法不同可分为生何首乌和制何首乌。据笔者统计，国内上市的含何首乌中成药和保健食品超过500 种。其中，个别品种涉及多例肝损伤报告，少量品种涉及肝损伤个例报告。采用传统信号检测方法，仅有养血生发胶囊等个别品种可检出肝损伤风险信号，由于相关中药均为多味药材组方而成的复方制剂，亦无法分析肝损伤与何首乌的关联性。

笔者结合何首乌肝损伤的研究，针对中药安全性涉及的炮制、制备、配伍等因素，研究建立了符合中药特点的信号检测方法，并申请了发明专利[19]。利用该方法产生的中间数据及预定的信号检测算法，可以检测出中药药材以及涉及的炮制、制备等因素与不良反应的关系。采用这一技术，检测出何首乌口服制剂致肝损伤的风险信号。见表1。

3.2 以风险为导向的评价思路

通过对历代中医药古籍中有关何首乌安全性、有效性的记载进行系统梳理，发现种植、炮制、配伍等因素可能影响何首乌的安全性，铁器、莱菔子可能影响其疗效[7,20]。国内外学者通过药物流行病学调查、临床观察与实验研究等相继证实，何首乌确实会导致药物性肝损伤，但为特异质性肝损伤[21-23] ；并首次发现何首乌特异质性肝损伤易感人群基因标志物HLA-B*35:01[24]， 这是国际首个传统药物找到了特异质性肝损伤易感基因。

近年来，何首乌安全性评价及机制研究取得突破性进展。基于上述研究成果，2019 年由解放军总医院第五医学中心肖小河研究员团队编制《何首乌安全用药指南》，经中华中医药学会发布实施，为何首乌及其制剂的合理用药和安全风险防控提供了重要指导性建议。何首乌安全性评价与风险管理开启了中药特异质性肝损伤研究，为中药相关肝损伤特别是传统“无毒”中药所致肝损伤的客观评价、成因机制解析与风险防控提供新的策略，对中药监管科学研究也是一次有益的尝试和推动。

3.3 符合社会共治原则的风险防控

何首乌是传统认为“安全无毒”的中药，列入《可用于保健食品的物品名单》。笔者对涉及何首乌及其制剂的不良反应监测数据进行了分析，涉及何首乌的肝损伤病例在2012 年较前一年明显增长，2016 年达到峰值，2017年开始逐年降低，2019 年已降至峰值的约1/4（图1）。何首乌肝损伤病例数的变化体现了科学的风险评价及风险管理措施对何首乌肝损伤风险的防控作用。

2013 年，国家药监局根据监测评价结果，修订了养血生发胶囊等6 个含何首乌制剂的说明书安全性信息，并将养血生发胶囊、首乌丸、首乌片、首乌延寿片及首乌延寿颗粒5 个含何首乌的非处方药转为处方药管理。2014 年，国家药监局发布了《药品不良反应信息通报》，警示口服何首乌及其成方制剂的肝损伤风险。同时，何首乌肝损伤风险的评价及防控方法研究得到社会广泛参与。2014 年起，国家药监局药品评价中心、中国食品药品检定研究院、解放军总医院第五医学中心、中国医学科学院药用植物研究所、北京大学第一医院牵头或参与的“何首乌肝毒性相关机理研究”“广泛的药物性肝损伤及何首乌肝损伤致病基因研究”“基于临床的中药肝毒性生物标记物研究”“基于临床的何首乌肝损害易感人群筛查及防控对策研究”等课题先后得到国家药监局、国家自然科学基金委、科技部及国家中医药管理局的立项支持。

基于肝损伤风险的精准评价与防控需求，肖小河研究员团队建立了以药源性肝损伤因果关系评价“整合证据链法”为核心的中草药肝损伤诊断方法和标准，并先后应用于中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》（2016 年）、国家药监局《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》（2018 年）和国际医学科学组织理事会（CIMOS）《药物性肝损伤国际共识》（2020 年），克服了主要基于“排他法”的药源性肝损伤因果关系评价的不足，同时为传统药物风险防控提供了“中国方案”。

监管、科研、医疗等机构的共同参与提升了对何首乌肝损伤风险的认识，强化了社会对风险的科学防控能力。2016 年后，何首乌的肝损伤报告数量明显下降，显示何首乌肝损伤风险管理措施已取得一定效果。

3.4 持续管控风险的长效措施

药品的风险管理贯穿药品的全生命周期，包括对上市药品的风险评价、保持获益基础上的风险防控、风险防控措施的定期后效评估、基于后效评估结果进一步优化防控措施，4 个环节循环演进，达到风险最小化的目标[25]。2018 年，根据论证和审定结果，国家药监局又对个别含何首乌及首乌藤的中成药品种采取了调出非处方药目录、由乙类非处方药调整为甲类非处方药、修订说明书安全性信息等措施[26]。

04、小  结

中药组方成分复杂，临床需辨证使用，与其他药品相比，中药风险涉及的因素更为复杂，防控也存在一定难点。

国外研究显示[27]， 大多数ADR/AE 是可预防的。预防风险的前提是通过科学研究客观评价、充分认知风险，进而制订有效措施防控风险。何首乌的肝损伤，从建立针对中药特点的信号检测方法，古今传承、以风险为导向的评价思路，到符合社会共治原则、监测检验机构、高校、医疗机构广泛参与的风险防控，以及持续监测并及时处置风险的长效措施，最终何首乌的肝损伤风险防控取得良好效果。

何首乌的案例，体现了中药安全用药与风险防控方面的有益探索及实践。近年来， 涉及中药的ADR/AE 报告数占比、严重ADR/AE 报告数占比呈逐年下降趋势，明显低于化学药品的同期数据，显示中药安全状况总体向好，说明我国在中药安全科学监管方面已取得一定进展。