众所周知，药物并非纯净物质，其在生产贮运过程中常常会引入或产生“杂质”，而由于杂质的存在，又往往会带来潜在的安全性问题，所以科研人员通常需要在充分研究的基础上对杂质加以有效控制。而基因毒性杂质危害性大，需要严格控制其在药物中的限度，保障用药安全。基因毒性杂质的检测面临杂质种类多和化学性质活泼等问题，分析方法复杂多样，从而对药物中基因毒性杂质的检测方法提出了很高的要求。

一、基因毒性杂质

基因毒性杂质( genotoxic impurity，GTI) 定义为“经过适当遗传毒性实验模型，如细菌基因突变( Ames) 实验，证实具有遗传毒性的杂质”。

其主要包括PGLS( potentially genotoxic impurities有潜在基因毒性的杂质)和GTLs( genotoxic impurities基因毒性杂质)两种。

基因毒性杂质可能从基因突变、染色体畸变、DNA 损伤与修复等几个方面同DNA 发生直接或间接的相互作用，从而改变DNA 结构与构象或引起DNA 的损伤，进而影响DNA的功能或改变其遗传特性，最终引起突变、癌变、畸变等遗传毒性。新药合成、原料纯化、储存运输〔与包装物接触)等过程都可能产生基因毒性杂质，故而，近年来药审机构及研发人员对其愈发关注!各国药品监督管理部门对药物中基因毒性杂质的控制出台了一系列的指导文件，旨在严格控制该类杂质在药物中的限度。

二、有关基因性杂质的参考指南

1.EMEA（欧洲药品管理局）

2000年，欧洲监管机构率先开始关注基因毒性杂质，Pharm Europa发表了一篇文章，提到注意在成盐工艺中，磺酸在乙醇溶液中形成磺酸酯的潜在风险。

2002年，专利药物委员会(CPMP，现为人用药物委员会CHMP)发布了一份关于基因毒性杂质的意见书，指南中将基因毒性杂质的限度根据有无阈值分为两类。

2006年首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》,并自2007年1月1日起正式实施。该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法。

2.ICH

2006年，ICH也公布了相应的要求具体内容参见CHQ3A(R2) IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES Q3 appendix 2 reference, Step 4 version (25 10.06) 新药原料药中的杂质,Q3A(R2),步骤4(06年10月25日)版。

2013年，ICH发布第二阶段征求意见稿，对阶段化TTC及API中GTIs的控制方法进行了定义，同时，也提出了对工艺中涉及的基因毒性杂质进行风险评估的4种控制策略，指出需要对原料药工艺中涉及的基因毒性杂质进行科学的风险评估。

3.FDA

于2008年12月正式签发了类似指南: Guidance for Industry--Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products Recommended Approaches。

主要内容包括：

指南发布的背景

原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法

基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法

上市申请和临床研究申请的可接受限度

草药原料药和制剂中基因毒性杂质评估指南

三、常见的基因毒性杂质

苯并芘、黄曲霉素、亚硝胺化疗药物的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致,如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等;氨基糖甙类抗生素，大剂量、长期使用会引起耳毒性;特别敏感患者,仅使用一次或短期使用,就岀现了听力受损，研究表明,这些患者的一个基因上有一点(mt555G)与别人不同,这使他们对氨基糖甙类药物耳毒性的易感性大大增力。

四、基因毒性杂质“警示结构”

由于杂质结构的多样性，一般很难进行归类，因此，在缺乏安全性数据支持的情况下，法规和指导原则采用“警示结构”用来区分普通杂质和基因毒性杂质。

所谓“警示结构”，是指杂质中的特殊基团可能与遗传物质发生化学反应，诱导基因突变或者染色体断裂，因此具有潜在的致癌风险。对于含有警示结构的杂质，应当进行(Q)SAR预测和体内外遗传毒性和致癌性研究，或者将杂质水平控制在毒理学关注阈值(TTC)之下。但是含有警示结构并不能说明该杂质一定具有遗传毒性，而确认有遗传毒性的物质也不一定会产生致癌作用。杂质自身性质和结构特点会对其毒性产生抑制或调节作用。警示结构的重要性在于它提示了可能存在的遗传毒性和致癌性，为进一步的杂质安全性评价与控制指明方向。

五、基因毒性杂质该怎么进行控制

如果基因毒性杂质控制不合规，不仅会对人的身体健康造成重大的影响，还会造成上市药品强行被召回，给企业造成了巨大的损失，所以为了药品的安全，减少基因毒性杂质相关风险，对于基因毒性杂质的控制基本形成了以下思路：

a. 对工艺路线中所涉及的基因毒性杂质来源进行评估，分析其合成路线，全面考虑起始物料、试剂、溶剂等可能带入的基因毒性物质;

b. 对评估出来的杂质根据是否存在致癌性或者是否存在警示结构进行分类;

c. 确认临床试验中短期用药的每日允许摄入量;

d. 根据杂质类型分类，论证药物基因毒性杂质残留限度，设定严谨或合理的阈值，并使用可靠的分析手段对基因毒性杂质进行针对性的分析检测。