EU GMP 附录1《无菌产品生产》2020版已于2月20日发布，最新文件中多次提到多次提到污染控制策略。什么是污染控制策略？企业应该怎样编写自己的污染控制策略文件，又怎样让这个污染控制策略文件能够更好地服务于生产和质量管理，得到更加有效的无菌保障水平呢？我们今天来聊聊这个话题。

 

1. 什么是污染控制策略

 

根据指南，污染控制策略CCS的定义是这样的：

Contamination Control Strategy (CCS) - A planned set of controls for microorganisms, pyrogens and particulates, derived from current product and process understanding that assures process performance and product quality. The controls can include parameters and attributes related to active substanc, excipient and drug product materials and components, facility and equipment operating conditions, in-process controls, finished product specification, and the associated methods and frequency of monitoring and control.

 

污染控制策略（CCS) - 来自于现行产品和工艺理解，为确保工艺性能和产品质量，所计划的一套对微生物、热源和微粒的控制。这些控制包括与原料药、辅料、药品的物料和组分、设施和设备操作条件、过程控制、成品质量标准相关的参数和属性，以及相关的监测和控制的方法及频次。

 

因此，污染控制策略CCS，是无菌产品生产与质量相关的一整套对微粒、热源和微生物污染的控制措施和方法的综合。

 

在指南正文中，共有36处提到了CCS。分别是：

 

2.3，要求实施CCS，规定所有关键控制点，评估所有控制（设计、程序、技术和组织）的效果，监控与污染相关的管理措施。要求CCS定期更新，持续改进生产和控制方法。

2.5，提出了开发CCS要考虑和包含的所有因素。

2.6，要求考虑污染控制及生命周期，持续定期回顾更新。

3.1，要求在风险管理的基础上开发CCS。

4.3，4.12，4.16， 4.22， 4.23， 4.32， 4.34，从设施的各个方面要求考虑CCS，包括RABS和隔离器的应用、物料气闸和物料传递控制消毒、压差指示、隔离器的消毒和背景环境级别、手套更换频次、单向流的风速、BCD级的风速等。

5.1，提出详细的、书面的设备设计（包括工艺和仪表图）是CCS持续回顾的一部分，并应保持更新。

6.1， 6.13， 6.23，提出了公用系统中对质量有影响的部分的风险评估是CCS的一部分，对于水系统的持续监控、取样程序应反映出CCS的要求，以及真空和冷却系统的定期清洁和消毒应在CCS中考虑。

7.10，7.14， 提出了人员及其装备对于CCS的影响的考虑。例如，如果需要移动电话装备的话，它的消毒和清洁；如果CD级从事的活动有污染风险的话，戴手套等。

8.8，8.9，8.82，8.96， 8.101，8.107，8.110， 8.112， 8.119，8.122，提到了在无菌生产过程中的各种过程对于CCS的考虑，要求CCS规定无菌制备工艺的风险控制和认可标准、监控要求和效果审核。密封系统、除菌过滤系统、连续生产、FFS、冻干过程、完整性、SUS系统等。

9.1，9.4，9.15，9.20，9.24，9.33，9.38，提出了在环境活性和非活性微粒监控过程中，以及在无菌工艺模拟过程中与CCS相关的考虑。

10.2，10.7，提出了在无菌产品的质量控制QC活动过程中要考虑的CCS，如建立物料和中控质量标准时，以及对有效期很短无法进行产品无菌检查后才能出厂放行的产品的CCS考虑。

 

2. CCS应该在我们的文件体系中的哪个位置？

 

根据对于CCS的理解，CCS在我们的文件体系中，应该属于一个主文件的性质。它是一些相关的SOP、验证、确认文件的基础，而那些文件的更新、数据的分析等，又反过来影响CCS的内容，需要定期进行审核、评价和更新。

 

CCS应该是一个或多个文件，而且内容非常庞大，建议以生产线为单位去编写自己企业的CCS，比如，某个生产车间，所生产的一个或多个产品，形成一个CCS文件。为什么建议一个车间的在一起呢？因为它们的厂房设施、设备、人员方面基本一致，工艺过程也基本类似。

 

所以，根据各个企业的不同情况，首先，将CCS文件放在你们的主文件的框架目录下。然后，根据自己的情况，设计一个或多个CCS文件，如：

***车间污染控制策略

***车间***产品污染控制策略

 

需要注意的是：同一个车间如果生产不同的产品，即使你把不同的产品分别放在不同的污染控制策略文件中，在一个产品的污染控制策略中，也要分析和评估其它共线产品的干预操作等对本产品的污染控制的影响。

 

此外，污染控制策略文件，特定指的是三类污染的控制：微生物、微粒、热源。其它活性物质的化学残留的污染控制，并不在这个范围内，那个通过清洁验证去证明就可以了。但是，清洁方法在去除化学物质残留方面虽然不在污染控制策略文件的范围中，清洁方法同时也在去除微粒、微生物和热源，这些，是要在污染控制策略中做考虑的。

 

3. CCS的内容及框架组成

 

在指南2.5中，提到了污染控制策略CCS要考虑的因素包括但不限于：

工艺和车间设计

设施和设备

人员

公用系统

原料控制，包括中控

产品包装和密封

供应商批准（特别指与污染控制相关的供应商，如组分部件委外灭菌的，以及直接接触产品的部件的供应商）

委外的服务，如果有的话

工艺风险评估

工艺验证

预防性维护

清洁消毒

监控系统

趋势

以上的综合

 

结合CCS的定义（来自于现行产品和工艺理解，为确保工艺性能和产品质量，所计划的一套对微生物、热源和微粒的控制），一个完整的CCS文件，它的内容框架，建议包括以下五个部分：

基本信息

风险评估

控制策略

效果评价

相关文件

 

以下我们来分别讲述这几个部分：

 

4. 基本信息

 

上次的推文中，我们建议每个无菌车间编写一套CCS文件。因为无论你是专线生产还是共线生产，在这个车间里，厂房、设备、公用系统、人员等的基本情况是一样的或基本类似的。

 

基本信息这个模块，是为后面的风险评估做基础的。在基本信息这个部分，我们需要描述的是：我们所建立的这个CCS，是对于哪个车间生产线来建立的。

 

车间的基本情况：车间布局，洁净级别设计及洁净区分布，人流物流传递、现场的报警系统、厂房的相关验证/确认情况。不需要全部详细描述，写重点内容及结论，可以用列清单的形式链接到相关的文件中。 

 

设备的基本情况：车间的关键设备的基本情况（从哪里到哪里是密闭系统、灭菌设备的基本情况及监控、灭菌后部件的传递如果是通过设备的话，这个传递设备的基本情况，密闭系统的完整性控制情况、除菌过滤系统的情况等）。

 

产品的基本情况：在这个车间生产几个产品？分别是哪些？基本的工艺路线是怎样的？关键工艺控制点是什么（注意，这里的关键控制点，并不是产品工艺规程里的所有关键控制点，而是关注工艺中污染的关键控制点，比如，除菌过滤前的生物负载、除菌过滤器的完整性、灭菌包材的传递、分装过程的环境条件控制、包装过程的密封性保障等）。这里同样不需要全部都详细描述，写重点内容及结论，列清单链接文件。需要注意的是，如果共线生产的多个品种的工艺过程有差异，要描述出来，以便确定在后续的风险评估中是分线来做还是按最差状况来进行评估。

 

人员的基本情况：分几班，每班的最长工作时间，对人员资质的要求，对人员操作的日常监控情况、关键区域的人员管理（比如，最多几个人？是否需要频繁出入？出入过程的更衣和消毒、监控等）。建立的相关控制文件，以清单链接。

 

公用系统的基本情况：HVAC的设置与报警、确认与监控，空气过滤器的完整性测试情况，除菌过滤系统的情况，相关的水系统与产品工艺用水的情况、真空系统、氮气或空气系统。。。所有的基本情况描述，描述的重点都是现在的状况及可能存在的风险的考虑，以便为后续的风险评估做基础。

 

原料控制及中控的基本情况：原料（包括包材）中控制了哪些与污染相关的项目（比如，极易滋生微生物的原料，在洁净条件下密闭出料，并在原料放行时和投料时进行生物负载的检测，比如，包材在灭菌前使用纯化水和注射用水如何清洗以降低微生物、微粒和热源的负载到什么程度）。

 

产品包装和密封的基本情况：也可以在产品工艺的基本情况中一起进行描述，也可以单列，重点是包装过程的描述和对密封性的检查确认方法，以便分析存在的风险。

 

供应商的基本情况：这里主要写使用外购的灭菌部件的话所涉及的供应商，比如外购已灭菌的包材、外购已灭菌的消毒剂。列出来有哪些部件，这些供应商如何管理，你们如何认可他们提供的东西（供应商审计？供应商提供的工艺过程参数证明和检验报告书？你们自己的入厂抽检？。。。）

 

委外的基本情况：如果有灭菌或清洁的过程是委外的，甚至包括环境清洁是委外的，这个管理的基本情况。

 

工艺的基本情况：这个建议和产品的基本情况合并在一起写。单独写也可以。

 

工艺验证的基本情况：这个不需要写详细的工艺验证，更关注的是你的无菌工艺模拟，以及你的工艺验证过程中与微粒、微生物、热源控制相关的参数的验证情况。这项也可以合并在产品的基本情况中。也就是说，产品的基本情况，包括产品、工艺过程、工艺验证（及无菌工艺模拟）。

 

预防性维护的基本情况：讲述哪些设备、设施是要在洁净区内进行预防性维护的，多长时间进行一次，如果进行维护是否会破坏环境的洁净度，如何进行后续的处理等。

 

清洁消毒的基本情况：环境、关键区域、设备、人员清洁消毒的基本情况。这个部分也可以分别在厂房设施、设备、人员、公用系统的基本情况中做描述。

 

监控系统的基本情况：目前建立了哪些监控系统，这些系统监控的参数、数据的取得、报警的处理等是怎样的基本情况。注意，一些工艺参数的自动监控（比如结晶温度）不需要在这里描述，除非它的探头造成了潜在的污染（不易清洗、灭菌后有残液）。

 

趋势的基本情况：目前建立了对哪些系统的趋势分析（只是与微生物、微粒、热源相关的控制系统），趋势情况如何？在趋势中发生的偏差及根源调查和处理的情况、CAPA的情况等。趋势的基本情况同时也是【效果评价】框架下需要进行汇总和回顾的内容。

 

其它。

 

5. 风险评估

 

在基本信息中，我们分别对以下几部分的基本信息进行了描述，描述的重点在于了解这些模块的基本情况，基于对硬件和软件的了解和工艺过程的认知，尤其是对潜在风险的思考来进行描述：

 

工艺和车间设计

设施和设备

人员

公用系统

原料控制，包括中控

产品包装和密封

供应商批准（特别指与污染控制相关的供应商，如组分部件委外灭菌的，以及直接接触产品的部件的供应商）

委外的服务，如果有的话

工艺风险评估

工艺验证

预防性维护

清洁消毒

监控系统

趋势

 

有了基本信息以后，我们就可以进行风险评估了。风险评估可以使用你们公司规定的任何适用的风险评估工具，或多种工具的结合，比如鱼骨图+FMEA。

 

鱼骨图的主骨干是污染，侧骨干是上面列的这些方面，更小的鱼刺，根据自己公司的情况，尽可能考虑得更全面些。相关的风险考虑点，也可以参考指南中的相关章节。在指南中提到了CCS的条款，我们列在了【怎么编写污染控制策略】的推文【1】中。

 

使用FMEA，设定每个潜在的风险/错误发生的可能性、影响的重要性、被检测到的可能性三个要素的评分标准及认可标准，对每根鱼刺进行评估，风险值大于认可标准的，应建立控制策略。

 

6. 控制策略

 

将风险评估里确定的所有控制策略汇总在一起，就形成了CCS的控制策略部分。

 

要注意的是：

 

1）每一项控制策略都来自于【风险评估】（来源基础），而该风险的评估又来源于【基本信息】相应的“鱼骨头”上的“鱼刺”。当鱼变了，鱼骨变了，鱼刺也会相应变化，控制策略可能也就需要更新了。

 

2）每一项控制策略，都要有相应的文件数据支持，如果文件和数据还没有建立，要有责任人和完成时限。

 

也就是说：控制策略基于风险评估，落地于实施的文件和数据。

 

7. 效果评价

 

在CCS文件的这个部分，要规定对策略中的哪些数据进行趋势分析或评价，谁来负责这个评价，多长时间评价一次，评价的认可标准是怎样的。以及：当实施了这些控制策略以后，根据得到的数据或结果，风险评估部分的这个相应的风险，它的风险值在控制后达到了多少？是否到了能够认可的程度？如果仍然不能认可，应进行调查，并返回去修订控制策略。

 

效果评价的所有内容不需要全部都放在CCS文件里。在CCS文件里规定评价的内容、频次、责任人或部门、出现不良趋势时的处理程序。此外，汇总上一评价阶段的相关评价结果，以及对应的文件/报告/记录的编号即可。

 

效果评价认可，则定期再评价；

 

效果评价不认可，重新评估并更新控制策略，再评价；

 

相关的部分发生变更时，更新评估、控制策略、效果评价的相应内容。

 

8. 相关文件

 

根据前面的描述，在【相关文件】这个部分，是一些文件的清单。它包括以下几个模块的相关文件：

1）支持基本信息的相关文件清单

2）支持控制策略的相关文件清单

3）支持效果评价的相关文件清单。

 

把文件列成上述三个部分的清单即可。

 

另外，在CCS中还要强调，在相关的基本信息发生变更时，应重新评估、更新控制策略，并更新评价内容。这个强调，可以放在CCS文件的任何一个部分，建议放在最后或者在【基本信息】这个模块的部分。CCS是一个永远动态、定期更新的文件。

 

9. 写在最后

 

1）每个企业的情况都不相同，因此，在风险评估、控制策略、效果评价这几个模块，我们没办法详细地讲解。只能根据自己的情况去思考和编写。记住它们之间的相互关联性，这不仅使得你的文件更有逻辑，也使得你的思路更有逻辑。

 

2）没有一次就写到最好的CCS文件（其它文件也一样），先按这个思路去思考、做出来，然后在实施的过程中，再根据认知的提升、对风险的思考的提升、对积累的数据的分析，不断地更新文件，达到更好。你得到的不是一个更好的CCS文件，而是一个更好、又更好的质量保证状态。

 

3）一个小Tip是，先做鱼骨图。在往鱼骨图上添肉添刺时，对相关部分的基本信息进行梳理，做风险评估。在这个过程中，你会加深对【基本信息】的了解，对【潜在风险点】的认知，于是建立了相应的【控制策略】。做完【风险评估】和【控制策略】以后，再写【效果评价】（评价现有数据，规定定期再评价的相关要求）。然后再回头写【基本信息】，最后写【相关文件】。