2021 年5 月24 日开始施行的《药品检查管理办法(试行)》中指出药品检查工作为对上市药品的生产、经营、使用环节实施的检查、调查、取证、处置等行为[1]。药品检查根据检查性质和目的，分为许可检查、常规检查、有因检查、其他检查。而药品的生产，就是将物料加工转换成产品的一系列实现过程。产品质量基于物料质量，形成于药品生产的全过程。药品质量实现的要素包括通过对人员、设备、物料、工艺方法、环境设施、分析检测等互相关联活动的有效管理控制，最终使药品质量达到预定的标准，正如美国FDA 将其检查体系分为厂房设施与设备系统、物料系统、生产系统、包装和标签系统、实验室控制系统六大板块[2]。

在药品生产现场检查工作中，物料系统是贯穿检查工作一条主线，包括从物料供应商的选择，物料的购入、储存、发放和使用(生产)，直到患者的全过程。物料的质量是产品质量的先决条件和基础，同时物料系统检查还能提供大量的相关信息予其他系统的检查进行相互佐证，还能对被检查对象的质量管理总体水平提供重要的评价指标。本文就药品生产现场检查工作中物料系统检查的主要内容、常见缺陷问题以及检查策略的思考开展研究[本文由药研公众号整理排版]。

1 药品生产现场检查工作中物料系统检查的主要内容

《药品生产质量管理规范》(2010 年修订)中，对物料系统管理的主要要求为：应建立规范的物料管理系统并制订物料管理的相关流程，做到规范购入、合理储存、控制放行，使物料流向清晰、具有可追溯性；现场状态应始终保持整齐规范、区位明确、标识清楚、卡物相符；保证物料的输入到输出的整个过程，严格防止污染、交叉污染、差错、混淆等的发生[3]。

如图1所示，物料在药品生产过程中存在多个管理控制要点。笔者结合多年药品生产现场检查经历，整理出物料系统检查的主要内容包括：物料质量标准的符合性(应满足注册要求)；仓储区条件符合要求(温湿度监控措施，空间，距离，分区明确，防虫鼠害措施，计算机自动化仓储管理管理系统，特殊物料管理符合要求等)；物料供应商管理、采购、运输的管理(供应商质量评估、现场审计、质量协议，合格供应商名单，供应商的资质，供应商的变更管理，物料中间商的控制、运输过程条件的质量确认等)；物料和产品的接收、存放、标识及发放(物料及产品相关标识和记录上的名称、代码、批号、数量、时间、质量状态、备注等信息，物料包装的完整性，取样操作，物料交接确认记录，有效期及复验期，储存条件符合规定并定期巡查，物料发放的先行原则，放行信息与质量部门报告/指令的一致性，物料平衡核算等)；不合格品、回收、返工、重新加工、退货产品的管理；生产过程中的物料与产品管理(防止混淆、差错、污染的措施，工序过程中的效期管理，暴露环境控制，包装及标识，流转和传递的确认，称量操作等)；包装材料(直接接触包材的质量标准，安全存放，材质、内容、数量的管控等)等。

2 物料系统检查常见缺陷问题

笔者综合分析了2019~2020 年广东省药品生产现场检查工作(药品GMP 符合性检查、跟踪检查、注册核查)发现的缺陷，对其中物料系统检查发现的缺陷进行归类，总结出以下常见问题：物料的接收、鉴别、隔离、仓储、处置、抽样、测试或拒收书面程序不详细，不足以保证上述各环节规范操作；物料不按规定条件贮存；仓储区面积与功能与存放的物料不相适应；物料未按品种、批号分别存放，防止混淆及差错措施不足；物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符；物料状态标识不明确；不合格品、退货品没有专区或专库存放；无合格供应商名单或未及时更新；未能向客户或监管部门通知/申报关键物料供应商的变更；未定期评估供应商资质及检验报告的准确性、可靠性；物料采购、验收、放行时未严格审核；物料级别、型号、材质混淆引起偏差；未对首次采购的三批物料实施全检，对后续批次进行部分项目的检验，未定期开展全检；中药材、中药饮片外包装无产地等标识等[本文由药研公众号整理排版]。

3 药品生产现场检查工作中物料系统检查的策略思考

笔者综合上述物料系统检查主要内容和发现问题的分析，结合经验，对物料系统检查工作的策略作出以下几点思路研究，供各药品检查员参考。

3.1 紧抓关键物料，串联药品质量管理全过程开展检查

在药品生产现场检查工作中，一般有三名或以上检查员开展检查工作，其中一名检查员主要负责物料系统检查，且该名检查员还需负责其他系统的检查。在人力资源及时间资源有限的条件下，对一个企业质量体系管理水平进行准确、客观、合理及全面的评价，必须采用风险管理的理念[4]。通过对接受检查品种生产工艺及关键质量属性进行风险分析，选好特定的关键物料进行重点检查，并根据检查过程发现的证据链条进一步摸查其他系统。

在药品GMP 符合性检查、注册核查等检查前可充分掌握产品关键质量属性和控制点的检查中，可选取药品活性成分、需要控制限度的有关物质、与反应完成率相关等影响产品质量关键参数的物料作为重点检查对象；在跟踪检查、飞行检查等难以在检查前全面掌握被查品种/剂型涉及物料情况，且检查节奏较快需要尽快开展全面检查并及时固定现场证据的，建议采取边检查边记录企业重点品种涉及的物料，从仓库和车间的实物、台账、记录等线索中筛选出关键物料并进一步开展深度查核。

根据笔者的经验，物料系统一般可从以下流程开展检查：根据产品工艺规程、现场在库物料等情况，选定的关键物料；顺藤摸瓜对相关物料供应商资质、管理规程、验收发放记录、对应凭证、生产记录等进行核查，确认是否均保持一致；若发现存在核查链条前后信息错在差异，及时与检查组内进行沟通讨论，对物料体系的存在问题进一步核实；对涉及的其他检查体系的内容及时分享，协助集体全面评价企业的质量管理体系执行水平及存在的缺陷问题。

在现场检查过程中，若发现库存物料质量存疑如存在物料关键质量信息与相关资料不符、在库药材非要药典收载来源、存在无资质供应商物料、可疑的提取物添加剂等)，应及时固定现场物料，待进一步查核，必要时通知检查派出机构启动封存或送检等处理。

3.2 关注合格供应商档案，核对是否存在使用未经申报物料生产行为

在药品生产企业现场检查中，一般均要求核实物料来源、处方、生产工艺、质量标准是否与注册相一致。在药品注册核查工作中更是将申报材料的真实性及与实际生产的物料来源、处方、生产工艺、质量标准的一致性作为是否“通过”的重要判定标准[5]。

药品检查员应主动索要合格供应商名录，查核在库物料和购进单据，核实是否存在非名录所列供应商物料。检查过程中应特别注意同品种物料存在多个供应商的情况，是否存在混淆物料、以次充好投入生产的情况。核对主要供应商的档案、资质，供应范围和现场实物是否一致，是否在国家公布的质量公告名单或投诉、严重失信名单中。进口物料应有进口批件及口岸相关证明文件。还应关注供应商相关的资质、购销合同、质量协议是否及时更新。

3.3 关注物料平衡，揭示生产管理的异常情况

通过核查对物料出入库记录、批生产记录相关内容，对物料和收率平衡进行复核，如发现个别物料的实际使用量偏离工艺处方理论投料所需数量时，应主动关注是否存在少投料或替代性投料等问题。正常生产状态下，物料的验收、发放、退回的时间、批号、数量等流转信息应与产品的阶段性生产节奏和需求量相匹配，对物料消耗的数量、频率等开展核查，能有效发现生产工艺的异常情况，予其他体系的检查工作引入有力依据。

3.4 核对实验用物料台账，确认质量检验行为的数据可靠性

检查过程中可留意原料、成品、关键物料的取样、检验记录等内容，确认开展的对应检验项目的实验需材(如标准品、对照品、设备耗材、处理工艺物料等)。核对质量检验记录，特别是需使用计算机化管理系统检验设备的审计追踪原始信息[6]。进一步核实际检验所用材料的领用日期、领用数量等是否与检验行为的开展相一致，作为确证企业质量检验行为真实性的有力依据。

3.5 核实购销发票，佐证是否存在物料使用的阳奉阴违

当检查过程中对企业是否存在外购其他不符合注册要求的物料存疑时，可考虑从物料购销发票开展核查。核对原辅料购进发票、采购合同、运货单据等内容，是否存在购销发票上品名、型号、数量等与物料流转记录存在差异，同一物料价格存在较大波动及异常。药品检查员应充分考虑上述异常情况背后是否隐藏着违法生产行为的可能性，及时调整检查目标及策略，按需采取凭证封存、控制等措施，必要时可向检查派出机构申请向上游企业进行延伸检查[7]。

4 结语

物料系统是药品生产质量管理过程中贯彻到底的一条线索，紧抓这一线索与其他质量管理要素的联系，将有利于对生产企业质量保障水平的评价工作。且事实证明，不少药害事件的源头均是法律意识淡薄的企业出于降低成本、达到指标等目的，从物料体系上实施了不按处方投料、以次充好、非法添加等违法行为[8]。药品检查是一项科学工作，各药品检查员在开展现场检查工作中，除规范明确要求检查的内容外，更应善于发掘不同体系间的有机联系，积极思考，探索出更多具有实际指导意义的检查策略[本文由药研公众号整理排版]。