一次性通过检查的经验分享

 

一、主要检查经过内容

 

背景介绍

 

FDA现场审计专家组成：FDA检查官（生产技术）、FDA化学家（QC实验室）；此组成模式和国内一致（如同中国组长制：组长为国家局、成员为各省抽调）。

 

现场检查跟踪与缺陷收集

 

1、准备工作，会议室现场布置；战术-尊重检查官，重视检查。

2、公司法人致欢迎词，企业发言代表（质量副总）进行ppt简介介绍，最后注册部经理进行简单介绍注册申报产品信息；最后FDA审计官发言主要介绍审计行程。

3、检查时间：根据审计专家计划来，一般一周左右；现场介绍审计流程，主要分：现场检查、文件检查。

4、重点之动态/静态检查：根据注册申报产品工艺进行1~3批现场生产（也可根据工艺生产时间以及检查时间进行沟通，具体生产）。在现场审计前1-2个星期进行物料采购生产前准备（全部物料，包括包材全部检测待用；不管现场沟通情况如何，先根据3批生产进行准备；至于静态检查那就重心在现场、文件资料上。

5、现场记录问题。需要记录后面文件审查需要提供的文件资料（并记录现场检查审计老师提出的问题，以便后续学习与改进，建议指定2-3人进行现场记录）。

6、现场检查经过（汇总如下）：

（1）仓储系统

1）检查仓库整体布局与注册申报是否一致，是否满足cGMP要求，是否在使用中。

2）检查仓库是否有成品库、辅料库、合格品区、不合格品区、待验区、退货区、暂存区，检查了标识；并特地检查了旮旯和上锁房间。

3）特别检查阴凉库储存条件＆房间温湿度记录，现场询问了有做仓库温湿度分布验证，是否有挑战点分布图；查看了现场灭蚊灯与粘鼠板＆检查记录。

4）检查了取样间，并询问仓库主任：①取样间的取样工具是否有分产品和专有标识标签以及怎么管理，清洗流程；②询问了产品的储存条件，并检查了现场物料包装包扎存放；③现场询问仓库主管进场物料流转程序（也就是物料进仓库、通知请验、生产发料）；④询问仓库管理员工作职责。

5）检查了现场物料的帐、卡、物，以及工艺验证和近半年的生产产品相关物料台账。

6）检查了仓库办公室现场：文件夹标识、记录台账分类、台账有无缺陷（无复核、无遗漏、无空缺）；检查了合格供应商台账，物料列表。

7）现场询问仓库主任与管理员：设备设施出现故障应急处理流程和应对措施（如温湿度、空调、抽风系统）。仓库清洁周期与清洁SOP。

8）检查特殊＆危险品库现场，现场询问：如何管理。

（2）QC控制实验室

1）准备鞋套和贵重物品暂存盒（给审计专家准备）。

2）进入QC区域的门禁门一定是关闭正常使用的。

3）更衣柜检查：审计专家让打开男女更衣柜检查（检查是否有食品、图谱、记录），学习资料和笔记本可以有，审计专家现场翻看学习资料和笔记本（估计还是查看有无原始数据记录条和图谱记录）。千万不要掩耳盗铃！

4）办公室检查：桌子上的文件资料要摆放整齐并要有文件标识（审计老师现场提出），审计专家现场打开文件资料柜检查并自己翻看记录和文件（有无超期限未处理的记录和文件，老师建议在文件资料柜外贴上具体文件目录和文件夹侧面标识）。

5）常温留样室检查：主要检查了留样台账及留样观察记录，留样标签是否完整。

6）稳定性考察室检查：重点检查考察箱管理，检查考察箱台账是否与稳定性留样一致，留样样品来去记录，并查看稳定性考察箱温湿度记录，最后当场询问：稳定性考察箱使用管理（是否专人管理、温湿度是否每天记录、考察箱是否有预警系统/有无进行预警验证、假期稳定性如何管理、异常情况如何应对与管理、是否经过设备温度分布验证/是否按照满载热空点进行放样考察）；建议-考察箱样品有个清楚排列图。

7）水分测定室检查：主要检查仪器使用记录、水分标定记录、现场温湿度及房间温湿度记录。

8）称量室检查：①主要检查仪器使用记录、天平日校记录、现场温湿度及房间温湿度记录；②刚好有称量活动，现场询问分析员水平圈怎么调整？定量实验用什么级别天平？天平最小称量值，以及整个称量过程。是否对称量勺进行管理（已清洁与待清洁，清洗程序与周期）。

9）标准溶液室检查：查看标准溶液（滴定液＆标准溶液）目录及滴定液使用领用记录，审计老师现场逐个检查滴定液标签+晃动溶液观察（现场抽查标定记录）；检查了滴定管标定记录和如何存放。

10）试剂库检查：现场核查试剂领用台账并核对物与台账是否一致，现场检查剧毒品台账考核取样整个流程，易制毒化学品台账，试剂分类摆放管理，房间环境如何管理，试剂出库如何管理。

11）理化实验室检查：①现场试液抽查（配制记录、标签、有无过效期），检查移液管架上移液管是否摆放正确，是否清洗干净是否有隔尘处理，检查玻璃器具（移液管、容量瓶、量筒）标定记录和标签，②询问是否有标定计划，同样现场考核标定程序，查看现场开瓶试剂管理，查看pH计标定记录和使用记录（现场讨论是否可以把2种记录归在一起）；③特地查看电位滴定仪日常维护保养记录并询问怎么维护（估计是很少使用的缘故）；④移液管分类使用（仪器分析、理化分析、生化分析、定量分析用），玻璃量器具的清洗规程及清洗记录，就连恒温水浴锅的使用记录和维护保养记录都检查。

12）冷藏室检查：审计专家直接奔冰箱＆冷藏箱检查-查看是否有上锁管理，冷藏层的物品（需冷藏的试液、对照品溶液、菌种接种传代培养物）、冷冻层，给出建议-微生物检测相关与化学检测相关尽量分开存放（冰箱专用）；药品冷藏箱（对照品、标准品）；分类定置管理。并询问QC分析员对照品管理程序及领用流程。

13）普通仪器室检查：检查红外、紫外、旋光仪器里是否有干燥剂以及干燥机的状态（反过来查看变色硅胶的干燥处理记录），查看红外、紫外、旋光3台仪器近3个月的校验记录（并对应翻看部门仪器管理规程），检查抽提里是否有废记录和图谱，询问3台仪器是否连接有计算机软件（是否有权限管理、审计追踪功能、计算机系统是否可以修改系统时间，审计老师现场测试的）。

14）培养室检查：培养箱是否有经过热分布验证（特别是满载冷点示意图，并查看现场内部自校记录）、检查培养箱内部培养皿是否有标识以及与箱体外面示意表是否一致，检查培养物观察记录（水系统微生物检查记录）、询问培养箱是否有预警备用（没有）。

15）灭菌灭活室检查：审计老师是直接询问微生物检查员-灭菌灭活区别，怎么操作，培养基如何处理？后面直接翻看高压灭菌锅使用记录。

16）微生物实验室＆洁净区现场检查：也是直接检查培养基收发台账，询问鲎试剂与内毒素检查用水由谁管理？如何领用？检查各类台账和使用记录、配制记录、检查记录，并现场考问检查用物品如何转移至洁净区，菌种台账销毁记录、菌种接种传代在哪里进行？如何传代？洁净区沉降菌、浮游菌、尘埃粒子检测周期？洁净区如何消毒以及消毒管理？提问进入洁净区如何管理？培养基适用性验证（当场查看是否有对照培养基？），检查产生异常如何处理？

17）精密仪器室（HPLC＆GC）检查：审计老师圈1圈（估计查看仪器品牌、卫生）、查看温湿度计和温湿度记录（工作环境），开始了最最重要的询问-控制软件是否是英文版（一定是）？仪器是否有4Q认证？是否有内部校验（程序、周期）？计算机系统（是否经过验证、是否有权限管理、审计追踪功能、计算机系统是否可以修改系统时间，现场测试）？色谱柱使用如何管理？仪器使用如何管理？仪器上产品项目如何管理？仪器分析员上岗是否有进行培训和考核？是否有数据完整性管理程序？查看电脑桌面管理（软件，建议只能有化学控制软件）？现场登录操作调取文件数据？有无数据备份管理？有无进行过备份挑战实验？分析检测设备是否有维护保养计划？最后询问实验产生偏差OOS异常情况该如何处理，比如OOS处理程序？

18）取样间检查：取样工具（取样勺、取样管、取样杯）是否进行分产品分类别使用，是否有清洗程序与清洗记录？是否进行有效标识？是否有效防止交叉污染和防尘处理？

19）样品接收室检查：询问样品就收程序？贴签管理，样品处置与销毁程序？产品是否进行分类管理？

20）现场检查：①理化实验室特别是微生物实验室的清洗池柜子下方检查（有无是否漏水、脏乱杂现象）；②着重打开检查了仪器室（普通＆精密）操作台抽屉和柜子里的记录和配件物品（无废记录和废图谱、未处理的元数据纸条）；③实验室废液如何管理是否有处置记录？④温度计和仪表是否经过检定？是否有检定计划？⑤开具COA的计算机是否有权限管理，由谁来管理？

（3）制水系统

1）工程供应部主管现场介绍制水系统，审计官现场询问取样流程，消毒程序和消毒周期，检查各类检测试剂是否在有效期内，检测试剂由谁配制，是否有配制记录和领用记录？有无制水程序？纯化水执行什么标准，纯化水检验SOP。制水系统是否经过完整验证？

（4）生产系统（动态与静态结合）

1）根据第二天的动态生产对现场进行全程检查：各项QA生产前现场检查是否都做到位？检查报告是否签批发放？工艺操作员是否经过培训和考核（检查记录)、生产前产品工艺规程培训，生产指令单何时签批流程？物料领用管理和流程，生产记录是否准备齐全？

2）现场查看上一次设备清洗记录，打开手电筒照看反应釜内壁，查看现场垃圾桶（是否有烟头和废记录及食品垃圾）查看精烘包车间与洁净区现场。

3）办公室文件资料柜是否有上锁管理，送风系统是否独立，一个车间做几个品种是否有交叉污染的风险，是否经过评估是否经过清洁验证？检查是否能满足产能和生产出合格质量的产品；检查生产设备设施是否与申报资料一致（设备清单）在现场一一核对。

4）有无设备维修改造报告，有无设备维护保养计划？生产前现场检查，要求合理安排洁净区于生产前1天进行消毒、高效过滤除尘后，第二天进行现场洁净区检查（浮游菌、沉降菌、尘埃粒子）。

5）现场各类器具是否都有进行标识并分类管理使用。

6）生产设备设施是否进行了设备验证。

7）各类管道各种阀门是否有标识，各类生产用工具是否定置定位管理。

8）动态检查：①根据生产工艺和周期提前准备3批生产的物料（可以和审计官进行沟通）；②往往3批同时进行现场生产审计官是要全部跟踪的，现场生产取样、质量检测结果是否合格。③检查生产记录、检验记录，核对工艺参数、质量参数是否与注册资料一致，3批质量是否一致（工艺是否成熟是否重现、质量重现性）。

（5）总结

1）检查重点在数据完整性与合规上，不要存在侥幸心理，凡事要做到合理合规；作假害企业，实事求是理由不掩饰；重点计算机系统＆微生物实验室管理及仓库管理。

2）QC现场管理是重点（6S管理），QA日常监督检查是关键。

3）实验记录和辅助记录：一定要如实及时填写完善，不要给审计官留不好印象（培训不合格，监督不力）。

4）其他需要注意：更鞋柜处的工作鞋和生活鞋是否摆放整洁、更衣柜里的工作服是否整齐挂放、工作服是否有费图谱费记录、工作服是否有洗不掉的污渍（尽量常清洗常更换）。

5）对上述检查范围，各自对号入座列表应对。

6）如何答复审计官现场提问，我想应该是每个QC经理/QC主管应该具备的基本知识和技能储备以及对质量控制工作的理解。

7）动态检查可能是常态：根据工艺复杂度，与官方沟通选做批次与进行完成程度。

8）生产现场很关键，重重点，通过现场检查，产品才能进入市场。

9）现场检查重视合规性、现场管理、监督检查。

 

 

核查总结与缺陷整改

 

1、检查完成后，FDA检查官组织末次会议，检查老师会根据现场检查以及文件核查的问题与缺陷进行宣读，并现场提出那些需要整改与改进。

2、企业自己进行总结，不管现场检查是什么情况，首先企业是要感谢检查官的指导与建议，也要感谢这几天检查官的辛苦，并进行承诺该如何进行改进落实。

 

二、总结

 

通过检查并非难事也并非易事，只要企业做到合规合理合法，关键要做到真实，对待检查要像放录音带一样，还原现场。对待检查一定要姿态放低，企业就是在学习和不断持续改进中，现场检查不要遮掩，也不要刻意去找理由去解释，没做好就是没做好，这样也会给检查官好印象，表示企业是真心愿意去做好去改进，及时沟通反馈。咱们国家现在也逐步向欧美赶进，所以对待现场检查我们只能从源头开始，步步为营扎实做好每一步，希望上述经验分享能给大家带来启发，我们各自对号模块进行发掘进步。