摘  要Abstract 

真实世界证据是近年来医疗器械和药品注册监管实践中的热点之一。目前我国真实世界证据支持产品注册监管的实际案例还不多，且大多集中在博鳌乐城，主要是针对国外已上市的产品，在已有境外数据的基础上，通过在乐城先行先试补充一组我国人群的数据。本文精选了5 个国内外的真实世界证据支持产品注册监管的典型案例加以分析评价，以期为今后真实世界证据应用带来参考和启发。

Real-world evidence is one of the hottest topics in the regulation of medical devices and drugs in recent years. In China, however, there are still very few cases where real-world evidence is used to support product registration. The typical cases in China are mainly in the Boao Lecheng pilot zone, where clinical data from commercial pilot uses of certain products on Chinese patients served as a supplement to support registration of products already approved overseas, based on existing overseas data. This paper selects and analyzes 5 cases of real-world evidence supporting regulatory approval both at home and abroad, aiming to shed light on future application of real-world evidence in China.

关键词 Key words

真实世界证据；注册监管；实例分析；医疗器械；药械组合

real-world data; regulatory approval; case analysis; medical device; drug-device combination

近年来，真实世界证据已成为医疗器械和药品注册监管实践的热点之一。2016 年， 美国国会通过了《21 世纪治愈法案》[1]，明确提出真实世界研究可用于产品的注册监管。随后美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 颁发了在医疗器械和药品注册监管中应用真实世界证据的指导原则[2-4]。2020 年以来，我国国家药监局也发布了相应的指导原则[5-7]。

事实上，真实世界研究早已在临床实践中大量存在，真实世界数据也已在一定程度上支持了医疗器械或药品的注册监管。比如，2021 年FDA 发布的《真实世界证据用于医疗器械注册决策实例》[8] 中，就列举了90 个真实世界证据支持注册决策的实例，其时间范围是2012~2019 年，而2016 年之前美国尚无相应的法规政策。

我国目前还未有类似的实例文件发布。但自2020 年以来，已有2 个医疗器械（青光眼引流管、眼科飞秒激光治疗机）和1个药物（普拉替尼）通过博鳌乐城真实世界研究获国家药监局批准上市。因相应的审评报告尚未公开，故其审评具体过程仍不清楚。本文精选了5 个国内外真实世界证据支持产品注册监管的典型案例加以分析评价，以期为今后的真实世界证据应用带来参考和启发。本文仅为作者的个人观点，不代表任职单位的立场。

一真实世界证据支持产品注册监管的典型案例

（一）NEST 实例

美国国家卫生技术评价体系（National Evaluation System for Health Technology ，NEST） 成立于2015 年， 是一个利用真实世界证据进行医疗器械评价及支持注册监管决策的自愿网络系统[9]。2016 年FDA 开始资助NEST 协作中心（NEST coordinate center，NESTcc），众多研究机构、企业也陆续加入。目前该系统已有21 个测试案例（Test-Case），收集了1.6 亿来源于美国和英国的样本数据。测试案例中有1 例消融导管适应症的扩充，该射频消融导管由美国强生公司研发，已获批治疗阵发性房颤，该案例希望将适应症扩展至持续性房颤[10]。强生作为共同申办方，与3 家医院合作开展了一项基于医院电子病历的回顾性真实世界研究，从启动至完成仅耗时11 个月。该研究符合真实世界的特点，比如在确定目标产品时，各家医院的途径并不一致，有的采用医疗器械唯一标识（unique device identification，UDI）；有的已建立医院内部的消融登记研究；有的参加了国家心血管数据注册登记（National Cardiovascular Data Registry，NCDR）房颤消融登记研究。网络协作各方对该研究均给予了充分的支持，NEST 宣称这将是第一个仅凭医院电子病历的真实世界证据获得产品适应症扩充的案例。

（二）NCDR 实例

NCDR 是美国心脏病学院（American College of Cardiology，ACC）主导的心血管疾病及产品临床登记研究， 该项目已开展了20 多年。目前有10 个子项目，包括房颤消融导管、左心耳封堵器（left atrial appendage occlusion，LAAO）、经导管瓣膜治疗（transcatheter valve therapy，TVT）等[11-12]。

依据NCDR TVT 注册登记的数据， 爱德华公司研发的SAPIEN 经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR） 已获FDA 批准扩大其介入治疗路径的范围[13]。NCDR TVT 由美国胸外科医生协会（The Society of Thoracic Surgeons，STS） 与ACC 共同发起，FDA 积极参与合作。FDA 于2011 年首次批准SAPIEN TAVR 的介入治疗路径为股动脉或心尖途径，而TVT 登记数据（27000 多条记录，每条记录300 多个变量）和一些在专业期刊上发表的文献提示该设备也可通过其他路径获得良好的结果，比如直接主动脉途径。基于此，FDA 于2013 年批准了SAPIENTAVR 的其他介入路径。该研究中，登记研究数据对于适应症扩展的决策起了关键作用。目前，登记研究已成为美国市场上所有TAVR 治疗产品附条件批准所必需的项目。FDA 认为登记研究的优点在于：①确认了真实世界数据可以用来追踪和评价医疗器械；②有助于回答产品上市后的问题，帮助监管机构评估医疗器械是否可以扩展至其他患者人群；③使FDA、临床、企业、支付方及其他利益相关方能从丰富的数据库中了解到医疗器械的长期表现，最终造福患者。

（三）产品实例

某公司在心脏植入式电子器械的远程监测领域开展了ALTITUDE 项目， 积累了海量的临床数据[14]。下面介绍3 个真实世界证据支持注册监管决策的实例。

1. 心血管介入产品实例：WATCHMAN 左心耳封堵器

WATCHMAN 于2 0 1 5年3 月获FDA 批准， 是在美国上市的第一个左心耳封堵器。FDA 对其提出了上市后要求：① 对3 个支持注册的研究器械豁免（investigational device exemption，IDE） 研究继续随访至术后5 年；②开展一项前瞻性单组的上市后研究。纳入1000例患者且随访2 年，并与医疗保健及医疗救助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS）数据库对接，获取患者术后3~5 年的预后数据。该研究需达到3 个主要终点的目标值，比如手术急性期主要并发症发生率的95% 可信限上限不得高于2.66% ；③开展上市后监测，积极参与NCDR LAAO 登记研究，连续入选至少1000 例未加入上述上市后研究的患者且连续监测12 个月，同样要求与CMS数据库对接，获得患者术后至5年长期监测的预后数据。

针对第①项要求，该公司以常规方式进行了研究的继续随访；而对于第②、③项，该公司决定以一项大规模的真实世界研究同时完成。基于此，NCDRLAAO 在2016 年1 月~2018年12 月期间共纳入38158 例患者， 于2019 年发布了首份报告， 并于次年正式发表在JACC 杂志上[15]。该研究结果显示WATCHMAN 器械植入成功率98.1%， 急性期主要并发症发生率2.16%（95% 可信限为2.0%~2.3%）。项目定期稽查，在最近一次稽查中随机选择了5% 的研究中心， 结果显示登记数据与原始数据的一致性为93.3%，登记数据与CMS 数据的一致性为100%，质控管理数据表现良好。重要的是，NCDR LAAO 登记研究在短期内入选了大量的患者，远超FDA 的要求，并且尽管真实世界的患者一般情况比随机对照研究中的患者要差（比如NCDR LAAO 登记研究中的患者年龄更大， 基础疾病更多），但仍获得了与随机对照研究一致甚至优于随机对照研究的结果。该研究的初步结果减轻了FDA 及社会各界对WATACHMAN 左心耳封堵器手术安全性的顾虑，研究的长期随访仍在进行中。

2. 肿瘤介入产品实例：Y90 TheraShpere 放射微球

TheraSphere 是加载了Y90的放射微球，直径20~30μm，可经外周血管输送至靶区域并微栓塞，释放β 射线，实现近距离杀死肿瘤细胞的效果。该产品于1999 年经FDA 人道主义豁免路径批准用于治疗原发性肝癌，自上市以来已积累了大量临床病例。在进一步申请上市前审批（premarket approval，PMA）过程中，该公司与FDA 达成一致，即利用回顾性真实世界研究支持产品PMA 上市。该研究[16] 从3家医院连续入选了2014~2017年间的343 例患者，根据事先定义的入排标准最终纳入162 例进行分析，主要终点为中心实验室评价的客观应答率（objective response rate，ORR）。研究随访的中位数时间为29.9 个月，结果表明ORR 为88.3%，3 年总生存率达86.6%。以该研究为主要证据，FDA 于2021 年3 月以PMA 路径再次批准了TheraSphere 用于原发性肝癌的治疗。

在国内，该产品现处于上市申请阶段。与美国等大多数国家不同，国家药监局基于申请人提供的资料将其属性界定为以药品为主的药械组合产品，而非医疗器械。关于临床试验的讨论中，国家药监局药品审评中心（以下简称“药审中心”）建议开展随机对照研究，可以进行真实世界研究。鉴于真实世界研究在该案例中的不确定性，最终决定仅开展随机对照研究。

3. 消化介入产品实例：WallFlex 食管支架

WallFlex 食管支架于2009年获FDA 及欧盟批准用于治疗恶性肿瘤引起的食管狭窄，并于2011 年获国家药监局批准用于同样的适应症。2014 年欧盟批准增加产品用于良性食管狭窄的适应症。基于国内临床需求，向国家药监局申请适应症的扩展。该产品被收录在2018 年修订的《免于进行临床试验医疗器械目录》中，但需根据产品临床评价资料进一步明确良性适应症的使用限制条件。以相应的文献和临床指南作为食管支架在临床上治疗良性食管狭窄的应用补充，WallFlex 食管支架最终获国家药监局批准增加用于良性食管狭窄的适应症。

对于WallFlex 食管支架适应症的扩展最初没有按照真实世界证据的思路来研究，而且临床数据在这个案例中也不是重点关注的内容。但是回顾这个案例，可以发现它也符合真实世界证据支持产品注册监管的特点，即临床证据来自传统的临床试验以外的数据。

二讨   论

本文通过对精选的5 个实例进行介绍分析，大致总结了真实世界证据支持产品注册监管的现状。虽然相关法规政策还有待完善，但基于这一思路的实际应用早已大量存在。

NEST 和NCDR 这2 个研究案例对国内开展相关研究具有一定的启示。虽然国内目前不乏各种登记研究，但类似NEST、NCDR 与CMS 等其他数据库对接形成完整证据链以支持产品注册监管的研究方式在我国尚无典型案例。NEST 案例和NCDR案例充分表明了利益相关各方合作与管理的重要性。另外，真实世界证据支持注册监管强调数据的相关性（relevance） 与可靠性（reliability），对于特定的医疗器械来说，相关性通常问题不大，重要的是注重质控，保证数据的质量。

WATCHMAN 左心耳封堵器的实例除了强调各方合作外，还展现了真实世界研究样本量大、入组快的优势。研究的质控良好，是数据最终得以支持产品监管要求的关键。这也充分说明，只要注重质控，真实世界研究的数据质量不一定就劣于传统的临床试验。

Y90 TheraSphere 放射微球的实例在一定程度上反映了不同国家的监管机构对于真实世界数据应用方面的差异。首先，同一产品在美国和我国的分类不同，美国按医疗器械管理，我国按以药品为主的药械组合产品管理；其次，FDA 认可基于病历回顾的真实世界研究，而我国药审中心虽然表示可以进行真实世界研究，但仍建议开展随机对照研究。对于推动真实世界证据支持产品监管决策的发展，企业与监管机构的充分交流是该项目开展的坚实基础。

我国和美国关于器械和药物真实世界证据的指南性文件中均未明确提及已发表的文献是否包含在内，只有美国的医疗器械应用真实世界证据指导原则中明确排除了文献综述。但从4 个文件的实质来看，真实世界数据和证据的产生及评价需要有一些必要的步骤，通常已发表的文献本身尚难以完全符合这些要求，因此仍建议以临床数据为基础开展真实世界研究。WallFlex 食管支架案例从狭义的角度看可能并不是一个真实世界证据应用的情形，但仍具有类似的特点。

真实世界证据支持产品注册监管通常用于上市后要求及适应症扩展等方面。对于适应症的扩展，可以从临床上的超适应症使用（off-label use） 获得数据。比如在欧盟批准WallFlex 可用于治疗良性食管狭窄之前就已经有临床文献报道了这一应用。真实世界证据直接支持产品上市的案例通常较少而且比较特殊，比如Y90 TheraSphere 案例中， 该产品已通过人道主义豁免途径上市，形成了大量临床数据，这才有机会通过真实世界研究支持产品的PMA 上市。FDA 发布的《真实世界证据用于医疗器械注册决策实例》中的90 个案例，有18 个510（k），14 个DeNovo，2 个人道主义豁免，20 个PMA和37 个PMA 补充。尽管有20个PMA，但都有一些特殊的情况，比如利用其他国家和地区已上市产品的临床数据支持本国上市等。我国2021 年8 月颁布的《中华人民共和国医师法》对超药品说明书用药进行了说明：在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。

我国目前真实世界证据支持产品注册监管的实际案例并不多，大多集中在博鳌乐城，主要是针对国外已上市的产品，在已有境外数据的基础上，通过在乐城先行先试补充一组我国人群的数据，可称之为“乐城模式”。但真实世界研究涵盖广泛的内容，仍有大量的工作需要去做。博鳌乐城正在建设真实世界数据研究平台，有着NEST 和NCDR 的先例，我国真实世界数据研究将更好的发展。