【摘要】目的：为正在开展仿制药一致性评价企业更加规范地实施提供参考。方法：对吡拉西坦片一致性评价现场检查的基本流程、迎检准备及检查应对等实例进行梳理、总结。结果：通过吡拉西坦片一致性评价现场检查流程及内容介绍，明确了仿制药一致性评价现场检查企业工作侧重点。结论：企业应该重点关注质量保证体系、数据完整性、与申报资料一致性等方面，有针对性从这些方面加强控制和管理。

江西亿友药业有限公司（以下简称“亿友药业”）于2020 年6 月18-22 日接受了国家药品监督管理局（以下简称“药监局”）吡拉西坦片仿制药质量与疗效一致性评价（以下简称“仿制药一致性评价”）现场检查［1］，10 月24 日顺利获得国内首家国家药监局批准的吡拉西坦片（0.4 g、0.8 g）产品仿制药一致性评价注册批件。作者参与了从研究到现场检查的全过程，借此谈一点感受和体会，以供参考。

一、现场检查前准备工作

按照国家药监局发布的《仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查指导原则》《仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则》等［2］文件要求，企业按要求准备相应检查资料，比如一致性评价生产现场检查申请表、现场主文件、全套注册申报资料、参比制剂的来源及证明材料、产品工艺与质量文件、批生产记录、批检验记录、验证资料等。

汇报PPT（包括公司基本信息、产品研究过程、参比制剂使用情况及动态生产安排等），注意PPT信息正确、一致。

二、现场检查的基本流程

因临床试验机构之前承接的产品已经通过了一致性评价，现场核查情况良好，故此次不对吡拉西坦片临床试验（bioequivalence，简称：BE）基地进行核查［3］，但对吡拉西坦片生产与研制现场检查，国家药监局审核查验中心（center for food and druginspection of nmpa，CFDI）派出5 名检查员和1 名观察员到亿友药业进行为期5 天的现场检查，检查了吡拉西坦片工艺验证批及BE 批（0.4 g，批号：20180502、20180503、20180504，批量：84 万片；0.8 g，批号：20180505、20180506、20180507， 批量：42万片。其中BE 批为规格0.8 g，批号：20180506）、现场动态核查批次（0.4 g，批号：20200602，批量：84 万片；0.8 g，批号：20200601，批量：42 万片），重点核查了BE 批次及现场动态核查批次，并进行了现场抽样。基本流程如下。

2.1 首次会议

先由检查组组长介绍检查小组成员，检查目的并出示检查通知书，宣读检查纪律等；接着由企业负责人做简短的发言，介绍参会人员、公司的基本情况；再由技术研发副总介绍核查产品的历史沿革、产品研究过程、参比制剂使用情况及动态生产安排；最后由检查组声明检查内容及流程。

2.2 现场检查

检查员首先查阅了产品注册申报资料、工艺规程及相关质量标准后，因核查产品吡拉西坦片有两个品规（0.4 g、0.8 g），又是两种包装形式：塑料瓶装、铝塑板装，所以分成二组，每组3 人进行现场检查。

现场检查的顺序为厂房外围环境→公用工程→仓储→取样室→生产区→质量部实验室→稳定性样品室→原辅料、包材、成品留样室。

在现场检查的过程中，检查员随身携带相机及记录本，对现场的相关设施、设备、仪器、关键步骤操作、图谱、纸质记录及电子记录（审计追踪）等进行拍照，并记录所观察到和待确认的项目。

生产车间动态生产主要核实核查品种生产线地点、生产设备、原辅料、批量、处方、工艺申报资料的一致性，对动态生产的吡拉西坦片二批产品（0.4 g ：20200602 ；0.8 g ：20200601）从投料到产品包装生产设备、生产操作过程、关键工艺参数等进行现场拍照记录，根据动态生产实际情况与查阅资料穿插进行，时间共计5 d，只要有工序生产，包括薄膜包衣在晚上进行，检查员都在同时查看。

在仓库现场，主要检查该产品（BE 批、工艺验证批）使用的原料、辅料、直接接触药品的包材实物规格、型号、级别、供应商等信息是否与申报资料一致，并进行拍照记录。核查参比制剂使用台账，确认参比制剂品名、规格、批号、数量、生产厂家、包装形式等信息是否与申报资料一致。特别是核实BE 批、工艺验证批及动态生产批的实物等账物平衡情况。

实验室重点核查该品种涉及关键仪器设备校验、使用、维护记录，试剂、试液的标定及效期管理，对照品管理，数据可靠性，原始数据的溯源情况，权限管理、审计追踪［4］。特别是核实BE 批、工艺验证批关键检测仪器如高效液相色谱仪、气相色谱仪、红外光谱仪、粒径分布仪、溶出度仪等仪器使用日志、记录原始图谱与电子图谱一致性，拍照并记录［5］。核实稳定性样品及原辅料、包材、成品等留样放置条件及相关设施记录。

2.3 文件检查

根据CFDI 核查方案安排，产品研制的资料和研究试验记录由研制单位杭州百诚医药科技公司带到江西亿友药业来接受检查。同时检查组还对药品研发机构进行了远程视频现场检查，重点查看有关研发期间检测报告和试验方案，调看小试、中试样品稳定性考察液相色谱图、溶出曲线图谱与带来资料进行比对，可见检查组认真的程度。

一组负责检查产品研究资料原始记录、共线生产的风险评估报告［6］、与申报产品有关的变更情况、批生产记录、产品工艺验证及清洁验证报告等文件。负责检查企业组织架构、人员培训、验证、批生产记录、生产SOP 等文件。查看质量保证相关文件、产品放行、用户投诉、GMP 自检、偏差、变更、CAPA 及参比制剂的来源、证明材料及台账等。

另一组负责检查设备管理体系及质量控制相关文件、质量标准及检验记录、标准品（对照品）管理及稳定性考察、OOS、产品的稳定性考察、溶出度仪的验证等。

对于主要文件及记录，检查员会对文件的合理性、真实性进行确认，并随时到现场进行核实和拍照穿插进行。检查员认为文件不合理或有缺陷，也一一指出并记录。

2.4 抽样

一致性评价现场检查中抽样是个重要的环节。在动态生产批产品包装时，检查员按照抽样原则在前、中、后段从不同包装中随机抽取满足全检量三倍样品，加上随机抽取了企业已生产的BE 批、工艺验证批共计12 批产成品，用CFDI 专用的封签封样，再按通知书要求送至指定的检验机构检验。

2.5 末次会议

经过紧张而有序的五天工作及现场取样后，由检查组长及成员对整个吡拉西坦片现场检查情况作简单的总结，形成药品注册现场核查报告。

三、仿制药一致性评价现场检查的重点

（1）注册现场检查重视并围绕“真实性、一致性、数据可靠性［7］、合规性（符合GMP 要求）”这四个方面开展。（2）参与核查产品批量生产的各级人员，如物料管理、生产人员、质检人员等是否接受了与本产品知识有关的培训，是否能履行职责。比如，在生产车间检查组现场询问了制粒岗位操作工制粒预混、制粒具体操作，整粒筛网目数、转速等；在仓储，询问了仓管员吡拉西坦片参比制剂持证商为UCB Pharma SA，生产厂家为UCB Pharma GmbH（产地：比利时），与申报资料一致。（3）检查厂房设备与产品批量是否匹配，现场生产设备的型号、容量等关键指标是否与申报资料中一致等。如有变更的，应按规定进行确认或验证。检查组老师检查了制粒机、沸腾干燥机、压片机、包衣机、铝塑包装机、瓶装线等生产设备，其厂房、设施、设备与吡拉西坦片批量生产相匹配，设备使用日志时间与吡拉西坦片工艺验证批生产记录一致。检查了粉碎机、混合机、压片机、铝塑泡罩包装机的设备确认报告，主要生产设备经过了确认。（4）原辅料与包材：物料的来源是否与申报资料一致，是否建立了供应商档案，是否建立物料台账等。检查组老师查阅企业提供的纸质版BE 批、工艺验证批、动态批批生产记录和动态生产批次（批号：20200602）的原辅料使用、配料间和仓库的出入库记录，原辅料来源与申报资料一致。检查了吡拉西坦片参比制剂，其持证商为UCB Pharma SA，生产厂为UCB PharmaGmbH（ 产地：比利时），与申报资料一致。并重点核对了企业2018 年9 月购买的吡拉西坦片参比制剂30 盒（批号：248805，计2 700 片），其中寄杭州百诚（研究单位）药学研究10 盒， 用于生物等效性试验8 盒，参比制剂检测和溶出曲线102 片，质量标准复核1 盒 ，现剩余8 盒78 片。有购买发票、包装标签、说明书、剩余样品等；有参比制剂的接收、发放、使用记录，购进量、库存量、使用量吻合。（5）工艺规程的内容是否与申报的处方、工艺以及批生产记录的内容一致；动态检查过程中重点核对关键工艺步骤的相关参数是否按照工艺规程执行，现场查看操作人员是否按照文件规定进行操作，操作的熟练程度；检查批生产记录，查看工艺运行是否稳定，特别看工艺验证产品在生产过程中出现的偏差和处理意见［8］。（6）从申报资料中抽取有代表性的图谱进行溯源检查；涉及仪器设备使用日志是否吻合；标准品、对照品等的来源、使用及库存情况，是否与申报资料一致；申报品种的技术转移和检验方法验证记录，包括微生物限度检查方法验证资料、图谱比对等多方面资料。检查组老师抽查了高效液相色谱仪（高效液相色谱仪共5 台）的使用记录，使用记录与本品原辅料检验时间基本吻合；抽查的吡拉西坦片（一致性评价）工艺验证，20180502 批中间体及成品的含量、有关物质、溶出度、含量均匀度，20180503、20180504 批成品的含量、有关物质、溶出度、含量均匀度高效液相色谱检测电子数据；抽查了BE 批，工艺验证批（批号：20180502、20180503、20180504）原辅料吡拉西坦、交联羧甲纤维素钠、聚乙二醇6000、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂等的电子数据，进行了数据溯源，查看了审计追踪，显示进样时间、检验时间、图谱时间与检验记录一致。（7）稳定性考察：查看稳定性考察方案及各考察时间点检测数据情况。

检查组抽查了亿友药业工艺验证批（批号：20180502、20180503、20180504）加速3 个月、长期3 个月有关物质、含量测定、溶出度检验原始记录，进行了数据溯源，查看了HPLC 及溶出度仪使用记录、色谱柱使用记录、HPLC 审计追踪，显示进样时间、检验时间、数据处理时间与批检验记录一致，未发现时间修改、数据删除等数据可靠性问题。

四、仿制药一致性评价现场检查的体会

谈点产品注册和现场检查的过程中体会和感受，有利于今后同人在进行新药注册和仿制药一致性评价管理借鉴。

4.1 检查方式目的性很强

注册现场检查以产品为主线，目的性很强，主要关注在GMP 合规性条件下申报产品的资料真实性、一致性（生产场地、批量、处方工艺、原辅料、设备等）及数据可靠性，它不同于一般GMP 合规性检查和平时药品生产企业跟踪检查。

4.2 检查内容细致且有的放矢

凡与产品相关的所有物料、设备、生产、检验、稳定性等相关的记录，检查员都会逐一核对，考察其质量保证体系的规范性。如有一点不真实，可能带来问题相对严重。换句话说就是，必须保证生产和质量上每项工作数据真实可靠。计算机化系统是检查重点，是数据真实性与完整性的重要体现，计算机系统的时间锁定、日志、权限设置、手动积分、审计追踪等全部逐项核查［9］。

4.3 检查确认形式特别

资料审查与现场检查穿插进行，检查员随时会为核实文件或记录中内容而到现场查看，特别是看现场、查记录、做实验、取数据、边拍照、留证据、要取样、再送检。这需要企业各部门一直保持迎检状态，不能有半点马虎和怠慢，更不允许产品生产和检测过程时出现严重偏差或失误。

五、总结

从吡拉西坦片仿制药一致性评价现场检查看，其重点是围绕核查产品展开，主要核查产品资料真实性、一致性、数据可靠性、合规性，检查的目的性强、检查内容细、检查形式活。

更是国家药监局对药品注册管理和一致性评价现场检查改革方向，值得所有药品企业关注。

企业通过仿制药一致性评价可以评估其质量管理体系现状，明白目前企业质量管理体系还有哪些需要改进的地方，而良好的质量管理体系是一致性评价工作的基础，也可以降低一致性评价工作风险。仿制药一致性评价对化学仿制药行业是一次洗牌，是一次优胜劣汰的过程，企业可以通过品种的筛选、找出准确定位，让企业脱颖而出。这对于部分企业来讲，是十分残酷的，但长期来看有利于行业健康发展［10］。