近日，国家药品监督管理局发布《2021年度药品审评报告》，2021年，药审中心受理注册申请11658件，经技术审评后审评结论为不批准/建议不批准的注册申请542件，占比4.6%。

其中，183件注册申请主要存在申报资料无法证明申请注册药品的安全性、有效性或质量可控性等缺陷问题，未获批准，包括中药14件、化学药126件、生物制品43件。

另外359件属于因申请人未能在规定时限内补充资料的情形，占全年不批准/建议不批准总量的66.3%，包括中药9件、化学药349件、生物制品1件。

针对以上占比不到5%的未获批准注册件，药审中心总结了其中存在的共性问题，如临床定位，安全性和质量控制，并给出了相应的指导建议。从中不难看出药审中心的态度，鼓励新药研发从临床价值出发，鼓励企业加强与药审中心的交流，做好创新药研发的前期基础研究工作等，节省各方成本，提高研发成功率。

主要问题

1.研发立题方面

这方面问题主要存在于早期开发品种（IND阶段）和某些仿制药及补充申请的开发立项阶段。具体包括：药物研发的临床定位不清，适应症选择不合理；剂型或给药途径选择不合理；已有研究数据提示药效作用不明显，作用靶点和机制不清晰，成药性风险高；联合用药违背临床诊疗和用药原则，或缺乏有效性和安全性研究数据支持；已有的研究数据不支持已上市品种的改良开发；仿制药研发的参比制剂因安全有效性问题已撤市；补充申请变更事项缺乏科学性和合理性。

2.有效性方面

这方面问题在上市注册申请中比较常见。具体包括：已有的临床研究数据尚无法证明品种的有效性；已开展的临床研究存在试验方案或者研究质量控制问题，无法评价受试品种的有效性；仿制药人体生物等效性试验结果表明和参比制剂不等效；化学药注册分类第3类的上市注册申请缺乏境内有效性临床数据。

3.安全性方面

药物安全性方面问题存在于药物开发的各个阶段。具体包括：早期（IND阶段）研究结果提示毒性明显或者安全窗过于狭窄，难以进入临床开发或提示应用于临床可能综合获益非常有限；临床前安全性研究方法或研究质量控制问题，或者研究数据不充分，不足以支持后续临床开发；已有的临床研究数据显示存在严重不良反应，临床应用获益和风险比值不合理；化学药注册分类第3类的上市注册申请缺乏境内安全性临床数据。

4.质量可控性方面

这方面问题常见于仿制药的开发。具体包括：药学研究存在严重缺陷，无法证明产品的质量可控性；申报资料无法证明仿制药与参比制剂质量的一致性；各开发阶段的研究受试样品不一致；样品稳定性研究结果、原料药起始物料选择等不符合仿制药上市技术要求；仿制药未按规定使用具有合法来源的原料药；样品复核检验不符合规定或检验方法存在严重缺陷。

5.合规性方面

这方面问题常见于经注册核查和注册检验的注册申请。具体包括：注册核查中发现研究数据存在真实性问题；注册核查中发现其他影响产品质量的重大缺陷；注册核查抽样检验不合格。

6.其他方面

具体包括：未按沟通交流时监管方提出的要求和标准提供研究数据或补充完善研究项目；审评中发现研究内容缺项，无法支持注册申请事项；药品说明书修订补充申请不符合说明书撰写要求和管理规范；用于支持变更补充申请的文献依据或者研究数据支持不足。

与往年情况的比较

总体上看，2021年注册申请存在的主要问题，在分类、具体表现等方面与往年具有较大的相似性。但也出现了一些变化，主要包括：

1.出现的新问题

申请人未按在临床试验申请前沟通交流时监管方提出的补充资料要求提交研究资料，导致审评过程中发现IND研究内容缺项。根据现行《药品注册管理办法》第八十八条规定，申请人在药物临床试验申请的审评期间不得补充新的技术资料，致使审评不通过。

上述情况主要由于申请人未注意依据现行《药品注册管理办法》在审评期间不得补充新的技术资料，在提交注册申请资料时忽视了沟通交流中已明确的应提交的研究资料。此类情形是过往导致无法获批的原因中很少见到的。

2.基于某些问题而不批准的品种数量发生变化

一是2021年没有出现因未进行沟通交流而不批准的注册申请；二是因缺乏境内有效性、安全性临床数据而未获批准的化学药注册分类第3类上市注册申请数量较往年明显增加；三是因合规性问题而未获批准的注册申请数量较往年有减少趋势；四是开发立题合理性问题未获批准的注册申请数量增加趋势明显。

上述情况和注册申请过程中沟通交流管理要求，以及现行《药品注册管理办法》实施后化学药注册分类第3类上市注册申请审评结论管理要求的调整有关。

启示和建议

对近期注册申请存在的主要问题进行梳理分析，可以从中得到启示，并为参与药物研发、注册、监管的各方提供参考建议。

1.充分重视药物开发立题依据

药物开发应立足于临床需求，尤其应重视解决未被满足的临床需求问题；应以临床价值为导向，充分重视同类创新药开发的优势问题，避免群体化、低水平、重复性创新；应充分评估改良型新药的临床价值和优势；变更补充申请应遵循必要性与合理性原则等。

2.利用好沟通交流机制

在已有的沟通交流机制下，申请人除了在药物开发过程的各关键节点提出沟通交流申请，还可以加强在研发其他环节和审评审批过程中的沟通交流；沟通交流应基于问题，解决问题，就关注的问题达成共识，消除信息不对等，不宜将沟通交流和行政审批程序等同起来；对于沟通交流达成的共识，各方应予以充分遵循。

3.加强创新药物开发的前期基础研究

某些新机制、新靶点宜做充分的成药性评估，开展尽可能多的概念验证研究，以降低后续开发风险，以免造成研究资源浪费；创新药商业开发策略应建立在科学性基础上，重视成药性证据链的完整性；应遵循药物开发的科学逻辑，循序渐进，尽量减少非科学因素对开发进程的干扰。

新药研发道阻且长，从立项、临床前、三期临床到上市后监测，多个环节紧密相扣，每个环节的成功率环环相乘，才是最终的新药研发成功率，因此每个环节都很重要，一步错，满盘输。相较单一环节具体执行人员的深入细致，新药研发掌门人更需要具备大局观，了解新药注册被拒绝的常见问题，药审中心给出的指导建议，这往往代表着参考答案，从而带领团队远离危险区域，高效省力地提高药品研发成功率。