前言

 

心血管疾病的外科治疗市场竞争日趋激烈，冠心病、高血压、心律失常、瓣膜疾病、先天性心脏病和心肌疾病等领域已孕育多家医疗器械上市公司，而针对心脏急性事件及终末期心衰的外科“桥梁”治疗是为数不多的潜在未充分挖掘的投资机会。

 

1. 机械循环辅助（MCS）的市场

 

机械循环辅助（mechanical circulatory support，MCS）是一种生命支持技术，在20世纪50年代首先被应用于临床，经过60年的发展，MCS产品已成为提供高危PCI术中保护及心源性休克治疗的重要解决方案，其中经皮机械循环辅助（pMCS）产品因临床证据充分而得到广泛使用。

 

根据体外生命支持组织（ELSO）年度数据，截至2019年全球已有112,231名患者接受了体外生命支持（ECLS），其中接受MCS的患者大部分采用pMCS。主要的pMCS产品有主动脉内球囊反搏（intra⁃aortic balloon pump，IABP），体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO），Impella，TandemHeart及右心辅助装置，如Impella RP和Tandem 经皮右心室辅助装置（percutaneous right ventricular assist devices，TandempRVAD）。

 

（全球范围内主要经皮MCS产品发展历程）

 

IABP，ECMO，Impella的工作原理，适应症和临床应用

 

 

1.1    主动脉内球囊反搏（IABP）

 

IABP 是一种搏动泵辅助装置，其原理是通过主动脉内球囊与心动周期同步的充气及放气，达到循环辅助作用。其血液动力学效应：在心室舒张早期，主动脉瓣关闭后瞬间球囊立即充气，可提高舒张压，增加大脑、冠状动脉、肾脏及外周的血流灌注；在等容收缩期末，主动脉瓣开放的瞬间快速排空球囊，产生“空穴”效应，进而降低心脏后负荷及室壁张力，并减少心肌氧耗。

 

1.2    体外膜肺氧合（ECMO）

 

ECMO主要有两种工作模式：静脉⁃静脉ECMO（veno⁃veno extracorporeal membrane oxygenation，VV⁃ECMO）和静脉⁃动脉ECMO（veno⁃arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA⁃ECMO）。VV⁃ECMO 适用于仅需要呼吸支持的患者，VA⁃ECMO可同时进行呼吸和循环支持。其中VA⁃ECMO的工作原理是通过离心泵将静脉血从体内引出，在体外经膜式氧合器进行气体交换成为动脉血后再回输入动脉，从而达到完全或部分替代心脏和（或）肺的功能。其血液动力学效应包括：通过引出静脉血，达到降低左、右心室前负荷的作用；同时将血回输至动脉后，可提高平均动脉压（mean artery pressure，MAP），维持外周循环。但是由于动脉侧回流是平流，存在增加左心室后负荷和心肌氧耗的风险。

 

ECMO 适合各种原因导致的心衰合并呼吸衰竭患者，也适用于心脏骤停（cardiac arrest，CA）患者抢救时的治疗。ECMO的其他适应证包括：心脏术后低心排综合征（low cardiac output syndrome，LCOS）、暴发性心肌炎（fulminant myocarditis，FM）、难治性恶性心律失常、围生期心肌病（peripartum cardimyopathy，PPCM）、急性大面积肺栓塞、高危PCI、急性右心衰，心肺复苏术（cardiopulmonary resuscitation，CPR）及心脏移植前过渡等。

 

由于ECMO操作相对简便，在我国应用逐年增多。目前应用较多的是CS，特别是AMI、FM、心脏术后LCOS等原因导致的休克。一项研究显示，ECMO 治疗 CS 存活率为 49%，其他一些回顾性研究也显示，ECMO辅助可降低患者的死亡率，但目前还没有专门针对ECMO 的大型随机对照试验。

 

1.3    Impella系统

 

Impella系统是一种左心室⁃主动脉型轴流式辅助装置，有 Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0/LD等型号，其工作原理是：经股动脉途径将Impella装置的导管送至左心室，流入口位于左心室流出道，流出口则位于主动脉内；轴流泵运转时能把血液从左心室端流入口抽吸出，再通过主动脉端流出口回输至主动脉，即达到心脏辅助的作用。

 

Impella 装置的轴流泵能提供主动前向血流，从而增加CO；轴流泵泵出的血液直接来自左心室，可直接降低左心室压力和容量，减少心室做功，降低心肌氧耗。此外，主动脉前向血流的增加和心室壁张力的降低也可增加冠状动脉血流，改善心肌灌注。

 

其适应症包括常规治疗效果欠佳的急性心肌炎、合并休克的心肌病如PPCM等、顽固性心衰、AMI所致的CS、高危PCI围术期支持等。

 

在以上这些pMCS中，Impella拥有最全的适应症，是最成熟的产品，且因为临床证据充分，有效性和安全性更好，被世界认可并广泛使用。但除了IABP和ECMO以外，我国目前尚未有MCS产品获NMPA证，Impella 2.5曾于2013年由代理引进我国，于2017年过期后尚未重新注册。

 

根据7项FDA研究及5项批准上市后研究，Impella用于心源性休克和高危PCI术中保护治疗安全性效果较IABP和ECMO效果更好。综合来看，Impella较IABP、ECMO不良事件发生率也降低更明显。

 

 

2.AbioMed与Impella

 

Impella的公司AbioMed也通过此产品获得了全球市场广泛认可。AbioMed成立于1981年，由David M. Lederman创立，总部位于美国马萨诸塞州。公司以“修复心脏和拯救生命”为企业使命，致力于人工心脏的开发，以协助或取代衰竭心脏的泵送功能。1987年，AbioMed在纳斯达克上市，股票代码为ABMD。第一年收盘时，AbioMed的年收入仅为150万美元。

 

起初，AbioMed的创收设备是AbioCor植入式置换心脏系统、BVS5000双心室支持系统和AB5000循环支持系统。这些产品主要用于临时支持患者心脏衰竭，并帮助患者心脏恢复。由于核心产品迟迟未得到FDA的批准，且在2000年临床试验失败，加上当时心室辅助设备市场上还有两家巨头占据大量市场份额，AbioMed濒临破产。

 

危急存亡时刻，后来AbioMed的首席执行官兼总裁Michael R. Minogue来到了这家公司，2005年，他带领AbioMed以200万美元的现金，超过4,500万美元的AbioMed股票和2,900万美元的里程碑付款，收购了德国一家濒临破产的心室辅助设备初创公司Impella CardioSystems AG。

 

该公司联合创始人之一Thorsten Siess博士开发的Impella心脏泵是世界上最小的心脏泵，而Minogue看上的便是这项新技术。Impella CardioSystems AG公司被收购后，Thorsten Siess便加盟AbioMed，担任首席技术官。

 

此后，AbioMed的发展重心便逐渐转向Impella系列产品，以改善患者血液流动或心脏的泵血功能，使心力衰竭患者的心脏能够休息、愈合和恢复。AbioMed的业务重心也随即从心脏移植前辅助干预，转向心脏手术前、手术期间和手术之后的全程介入治疗。

 

随着获证及指南推荐，自2015年起，Impella进入产品迭代和适应症拓展的高速发展期。

 

 

参考Impella路径，Impella类似产品也可以拓展适应症并进行联用。

 

（美国市场目前Impella用于心源性休克治疗较多）

 

（Impella CP已完成美国医疗市场的渗透，其他产品也有上升空间）

 

伴随着收入的爆发式增长，AbioMed的总市值从2015年的41亿美元上涨到如今的140亿美元，十年涨幅更是达15倍之多。

 

 

3.Impella的临床应用

 

目前Impella主要临床应用为高危PCI术中保护和心源性休克。

 

3.1.高危PCI术中保护

 

高危PCI虽无统一的定义，但PCI过程中导致风险增高的因素可以分为以下三类：（1）患者相关的高危因素，包括高龄、左心室功能受损、心衰、糖尿病、慢性肾脏疾病、既往AMI病史、多支血管或左主干病变和外周动脉疾病等。（2）冠状动脉病变相关因素，包括左主干狭窄、分叉病变、静脉桥血管、严重三支病变、严重钙化病变和慢性完全闭塞病变等。（3）高危疾病相关因素，如急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）、CS和心衰等。

 

高危PCI应用pMCS可降低围术期风险，但由于缺乏pMCS的评估手段，临床是否使用，更多取决于术者对 PCI 风险及获益的综合判断。建议进行高危PCI时可采用pMCS进行循环辅助。

 

我国高危PCI手术潜在患者规模大，临床术中保护需求高：2019年我国PCI手术量达110万例，约有30%患者因自身健康状况（高龄、糖尿病、肾衰竭、心脏病史等）、复杂冠脉疾病（左主干病变等）、心功能受损（低LVEF等）等需要进行术中保护；我国罹患冠心病人群超1,100万人，目前因不适宜进行PCI手术的非手术治疗群体可通过术中保护得到更有效治疗。

 

（我国每年30%PCI手术属于高危级，催生术中保护硬需求）

 

因此，我国已就PCI术中保护给出明确指南方案推荐。

 

（我国现有高危PCI手术介入MCS使用推荐情况）

 

其他Impella适用于高危PCI术中保护的临床证据

 

有效性与安全性验证

 

Europella(2002)：欧洲Impella注册研究，入组144位高危PCI手术患者，30天时的死亡率为5.5％。30天时的心肌梗塞，中风，需要输血/手术的出血和血管并发症的发生率分别为0％，0.7％，6.2％和4.0％。证明Impella2.5用于高危PCI术中保护安全可行。

 

PROTECT I(2007)：FDA前瞻性研究，入组20位高危PCI手术患者，第30天主要不良心脏事件的发生率为20％（2例围手术期心肌梗塞；2例在第12和14天死亡）。没有证据表明主动脉瓣损伤，心脏穿孔或肢体缺血。2名患者（10％）出现轻度短暂性溶血，无临床后遗症。没有患者在PCI期间发生血液动力学损害。证明Impella2.5用于高危PCI术中保护安全有效。

 

PROTECT II(2008)：FDA RCT研究，入组452位择期或紧急高危PCI手术患者，其中主动脉内球囊泵（IABP）（n=226），Impella2.5（n=226）。在90天时，与IABP相比，在Impella2.5支持的患者中观察到了重大不良事件减少的强烈趋势。证明应用Impella2.5较IABP减少术后MACCE发生率。

 

USpella(2009)：美国Impella注册研究，入组637位高危PCI手术患者，339名患者符合PROTECT II试验的入组标准，其与在PROTECT II的中接受Impella治疗的216例患者进行了比较。与ctrl组相比，在出院时，登记患者的III级，IV级症状有所减轻。登记患者的住院死亡率有降低的趋势。证明Impella2.5用于高危PCI术中保护有效。

 

最佳实践验证

 

PROTECT III(2017)：FDA批准后研究，入组择期非紧急的高危PCI手术超过1,143例患者。与主动脉内球囊泵（IABP）相比，使用Impella可使90天的MACCE降低29％，且出血并发症明显减少。证明Impella 2.5和Impella CP用于高危PCI术中保护较IABP效果更好。

 

CVAD Renal Protection Study(2019)：FDA前瞻性研究，入组223位高危PCI手术患者，Impella支持的患者在48小时 AKI发生率降低77.6％。无Impella支持的患者需进行肾脏替代治疗。证明Impella2.5和Impella用于高危PCI术中保护可以预防急性肾损伤。

 

RESTORE EF(2019)：FDA RCT研究，旨在评估由Impella支持的高危PCI术后60至180天的500多名患者的射血分数（EF）和临床状况，患者还在招募入组，预计2024年完成。

 

指南一类推荐验证

 

PROTECT IV(2021)：FDA RCT研究，旨在比较使用Impella的PCI与不使用任何血液动力学支持的PCI的临床结果。第一个患者预计2021年入组。

 

3.2    心源性休克

 

pMCS 是近年来CS治疗领域进展最迅速的方向。pMCS通过减轻心脏负荷，增加CO，维持动脉血压而达到改善周围循环，恢复组织灌注的目的。对于AMI-CS，pMCS装置可以增加冠状动脉血流，减少心肌耗氧量，改善心肌缺血，促进梗死区域心肌的恢复。对于一些由可逆原因引起的心衰，如FM、围生期心肌病、应激性心肌病等，pMCS可在急性期阶段提供循环支持，为心脏功能恢复争取时间。

 

心源性休克患者缺乏有效治疗，导致死亡率居高不下：心源性休克作为心脏病院前及急诊死亡的最常见和重要原因，综合死亡率超过60%；急性心肌梗死（AMI）、暴发性心肌炎、心外手术、心衰恶化以及恶性心律失常等多种原因均会引发心源性休克；受人口老龄化等因素影响，心源性休克发病率将进一步提高。

 

（心源性休克患者每年超30万人，已成为心血管疾病中的热门治疗方向)

 

因此，欧美国家已就急性心衰中短期过渡性治疗给出明确指南方案推荐。

 

 

（美国心源性休克的建议治疗路径）

 

其他Impella适用于心源性休克的临床证据

 

有效性与安全性验证

 

ISAR-Shock(2006)：欧洲CE安全性研究，入组26例由AMI引起的心源性休克患者，IABP（n=13），Impella（n=12），一例移植前死亡，与IABP患者相比，Impella LP2.5患者在30分钟支持后的CI显著增加。两组的30天总死亡率均为46％。证明植入Impella2.5是安全可行的。

 

RECOVER I(2007)：FDA前瞻性单臂研究，入组16位撤出MCS后出现心源性休克或低心排量综合征的患者，对于主要安全终点，2例（13%）患者1例中风和1例死亡；对于主要功效终点，出院的患者中有93％恢复了天然心脏功能。30天，3个月和1年的存活率分别为94％，81％和75％。证明使用Impella 5.0/LD进行术后过渡治疗安全可行。

 

USpella(2009)：美国Impella注册研究，入组154位AMI休克患者，在获得Impella 2.5支持后，AMI患者的CI和总射血分数提高，其下次治疗或恢复生存率高达69%。此外，58%的AMI休克患者和89%的无休克AMI患者已出院。证明PCI术前植入Impella2.5较术后植入存活至出院率更高。

 

Recover Right(2013)：Impella RP HDE研究，入组30位顽固性右心衰且对药物治疗无效的患者，30天的总生存率为73.3%。所有出院的患者均在180天时存活。证明Impella RP治疗危及生命的RVF患者安全可行。

 

最佳实践验证

 

DCSI-NCSI(2016)：FDA观察性研究，入组171位AMI-CS患者，观察接受Impella治疗的患者的出院生存情况，出院生存率为72%。

 

Inova System(2016)：FDA观察性回顾性研究，已入组超过204位心源性休克患者，观察接受Impella、ECMO及不使用MCS治疗的患者出院后一年的生存情况。2017年的初步数据分析已经完成，与2016年的基准生存率47.0%相比，从2017年到2018年，CS的生存率分别提高到57.9%（58/110）和81.3%（81/140）。当患者年龄小于75岁以及在患者到达IHVI后五小时内开始机械循环支持时，具有机械循环支持的患者的病情明显好转。尚待分析的是ECMO干预相对于Impella的意义。

 

RECOVER III(2017)：FDA批准后研究，已入组超过350位心源性休克患者，证明2017-2019年间早期植入Impella属于最佳实践方法，可显著提高生存率，尤其是对女性。未结束。

 

Impella RP PAS(2017)：FDA批准后研究，已入组超过66位右心衰患者。中期结果表明，在42名登记的PAS患者中，有12名（28.6％）出院后30天存活，或直到下一个长期治疗开始。证明Impella RP系统的优势继续大于风险。本试验预期2022年结束。

 

DanShock-Danger(2018)：欧洲RCT试验，已入组约360例AMI-CS患者，证明Impella CP降低患者180天死亡率。招募中，预计2023年1月完成。

 

指南一类推荐验证

 

RECOVER IV(2021)：RCT，前瞻性，双臂试验。用于评估AMI-CS患者PCI前使用Impella是否优于不使用Impella。

 

Impella已被证明可以提高患者生活质量，改善术后结局和生存率，并降低潜在治疗费用。

 

（Impella已被证明可改善临床结局，降低治疗费用）

 

基于充分的临床研究，目前已经有众多指南、专家共识、科学声明将Impella治疗放入AMI-CS和高危PCI术中保护的推荐。

 

Impella相关应用的指南、专家共识、科学声明解读

 

高危PCI及其他适应症

 

2019 SCAI 复杂冠脉病变最佳冠脉介入治疗立场声明

 

• MCS可用于提高需血运重建的高危PCI患者手术的安全性及有效性

 

• 观察研究表明，尽管患者的危险性较高，但MCS装置存在时，心血管血流动力学改善，血管重建更彻底

 

2014 ACC/AHA 非ST段抬高型ACS诊治指南

 

• 综合考虑CAD程度、相关的心脏病变、左室功能不全和已行的血管重建治疗；如果存在大量局部缺血区域且左室功能非常差，则可以在手术过程中使用PVAD或在不太严重的情况下使用IABP进行支持（I-B）

 

2011 ACC/AHA/SCAI PCI指南

 

• 在精心选择的高危患者中，选择性地插入适当的血流动力学支持设备作为PCI的辅助措施可能是合理的（IIb-C）

 

2012 AHA MCS使用建议：设备策略和病人选择的科学共识

 

• 失代偿心衰的治疗建议对于患有终末器官功能障碍和/或心脏移植/耐用MCS的相对禁忌症的血流动力学受损的HF患者，紧急的非耐用MCS是合理的，预计随着时间的推移会改善病情并恢复改善的血流动力学特征 （IIa-C）

 

心源性休克适应症

 

2021 AHA AMI合并CGS的介入治疗科学声明

 

• 左心衰明显的患者，可选择IABP、Impella LP/CP/5.0/5.5、TandemHeart，还可考虑VA-ECMO，但注意密切监测左心室扩张以及肺水肿恶化

 

• 右心衰的患者，可选Impella RP和TandemHeart ProtekDuo。双心衰竭患者可选双侧Impella或VA-ECMO支持。合并难治性呼吸衰竭的患者，也应考虑VAECMO支持

 

2013 ACCF/AHA STEMI指南

 

• 对于血流动力学不稳定且需要紧急CABG的STEMI患者，使用MCS治疗是合理的（IIa-C）

 

2013 ACCF/AHA 美国心力衰竭管理指南

 

• 对于选择的急性、严重血流动力学损害的HFrEF患者，中短期MCS，包括使用经皮和体外VAD，是一种合理的BTR或BTT策略（IIa-B）

 

2013 ISHLT MCS指南

 

• 对于多器官衰竭、脓毒血症或机械通气的患者，应大力考虑使用中短期MCS，以便在放置长期MCS之前成功优化临床状态和神经系统评估。（I-C）

 

2011 ACC/AHA/SCAI PCI指南

 

• 对于适合血管重建的严重心力衰竭或CGS患者，建议对STEMI患者立即冠状动脉造影并进行PCI（或紧急冠状动脉搭桥术）治疗（I-B）

 

4.中国机遇

 

4.1. 大市场和高壁垒奠定产品“十年磨一剑”

 

目前我国Impella产品渗透率较美国仍有差距，但Impella手术量有望实现大幅提升：2018年美国Impella产品潜在患者规模~30万人，实际手术~23,000台，渗透率8%；2018年我国Impella产品潜在患者规模~68万人，按照美国渗透率估算，理论手术量超50,000台。

 

4.2. Impella高昂的费用为国产厂商带来进口替代机遇

 

目前， Impella系列产品主要包括 Impella 2.5、 5.0、CP 和 RP 系列。由于巨大的前期研发投入，Impella心脏泵的价格较为昂贵，产品平均售价为2万-2.5万美元。近年来AbioMed的毛利率达82%-83%，净利率达24%。2015年公司收入达到2.3亿美元，2016年达到3.3亿美元，2020年达到8.4亿美元收入，2015-2020年收入的CAGR达30%。

 

4.3. 微创介入降低操作复杂性，更适合中国国情

 

CentriMag现为雅培公司的一款循环支持系统，此系统可用来为做6个小时以上开胸手术的患者提供血液循环支持。该仪器曾因电磁干扰导致校准错误，从而引起血泵转速减慢或停止、操控屏白屏及发出各种不准确的警告，造成1亡44伤，被FDA以最严重的等级紧急召回。尽管CentriMag可提供LV/RV/LV+RV支持，加氧合器，生物相容性好，但由于需要开胸手术，操作复杂，且磁悬浮的原理容易造成类似危险，不适合中国国情。

 

相比其他人工干预心功能的方法，Impella产品的安全性更高，操作更简单。Impella只需在股动脉单一点进行血管侵入，无需心脏穿刺，同时其介入动力依靠主动的血流动力学而无需强心剂，因此能够极大降低并发症发生率与死亡率。而且，Impella产品使用时无需心率同步化，极大降低了操作复杂性。根据Journal of the American College of Cardiology，首次使用Impella的操作者与熟练操作者操作时间无明显差异，平均手术时间小于10分钟。

 

结语

 

据不完全统计，2019年我国开展机械循环辅助手术大约3万例，由于新冠疫情，2020年大众和专业人员对于MCS设备的重要性的认识也出现了巨大变化。我们期待中国企业能抓住机遇，像AbioMed一样迅速发展，抢占心血管领域为数不多的蓝海市场。