怎么样的变更算是重大变更？变更是否为重大变更，更多的是看变更对控制策略的影响。国家局对于工艺变更分成了两大类：

一、不影响药品质量的生产工艺变更

二、影响药品质量的生产工艺变更

每一大类下又分别阐述了中药，化学药品，生物制品以及其他的情况。

生物制品的变更分类法与中药及化药都不相同，I类和II类对于中药和化药来说通常是不会引起安全性、有效性的明显改变的工艺变更，而对于生物制品，则是III类变更通常为不影响药品质量的工艺变更。

01、不影响药品质量的生产工艺变更

1. 中药I类和Ⅱ类变更

1. I类变更：此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）、浓缩干燥工艺或制粒工艺（缩短受热时间或降低受热温度）等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。

2.II类变更：此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变。如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于Ⅱ类变更。

涉及到工艺方法的变更是否会对产品安全性和有效性的明显改变，其实很大程度上取决于对于产品的工艺的理解以及产品本身物理、化学性质的理解，这就和前面质量风险管理的原则链接了起来，无论是变更还是工艺流程的分析，都应该依据已有的知识，通常情况下低温以及缩短加热时间对于物料的稳定性影响是有利的，所以不会引起安全和有效性方面的风险。

2. 化学药品I类和Ⅱ类变更

1.变更原料药的生产工艺：

I类变更：

1）变更试剂、起始原料的来源；

2）提高试剂、起始原料、中间体的质量标准；

II类变更：

3）变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准；

笔者注：这里的变更包括降低标准以及删除质量标准的项目，这算是对控制策略的变更，但由于实际用于工艺的原料、溶剂、试剂和中间体并没有发生变化，所以可以理解成不是本质上影响控制策略的变更。

2.变更制剂的生产工艺：

I类变更：

1）增加生产过程质量控制方法或严格控制限度；

2）片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更；

3）普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更；

无论是印记变更，还是形状、尺寸的变更笔者觉得这里的原则是采用的设备是相同的情况，对于不同的设备才能实现的情况，往往由于设备本身的差异会导致控制点不同，进而影响到控制策略，那么归类为I类变更就显得有些不足了。

II类变更：

4）变更生产设备；包括无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备；改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。如涉及无菌产品时，变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平。

5）变更制剂生产过程，包括口服固体制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等变更，包括半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更，还包括半固体制剂水相与油相混合过程的变更。

无菌制剂要求设计和操作原理相同，非无功制剂则允许操作原理不同，这实际上也是体现出根据不同类型的制剂风险水平不同。

对于无菌制剂，这种变更包括：

①对采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节；②变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变）等。

此类变更不应引起制剂生产工艺的根本性改变，不引起产品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。无菌产品生产过程变更应不降低产品的无菌保证水平。

6）缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更，包括片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状变化。如圆形片变为异形片（菱形等）—但制剂处方没有改变。对于缓释制剂/控释制剂，制剂形状与药物释放行为有一定关系。因此，外形变化在某些时候对药物释放行为可能是有影响的，需注意对变更前后药物释放行为进行较为充分的比较研究。

对采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节归类为II类变更个人感觉有些不尽合理。

3. 生物制品

Ⅲ类变更：

1.菌毒种库及细胞库：工作种子库

2.生产工艺：缓冲液

3.配制：稀释剂（新稀释剂除外）

02、影响药品质量的生产工艺变更

1. 中药Ⅲ类变更

此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。如工艺路线改变，包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变；工艺方法改变，包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等；工艺参数改变，包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。

2. 化学药品Ⅲ类变更

1.变更原料药的生产工艺

1）主要包括变更反应条件，变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料的工艺变更等。

2.变更制剂的生产工艺

1）制剂生产过程或生产工艺发生重大变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反变更；如生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等。

2）制剂生产工艺变更可能影响制剂控释或缓释特性的，可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的。

3）无菌生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的，包括：①变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌工艺变更为终端灭菌工艺；如终端灭菌工艺由残存概率法变更为过度杀灭法；从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变更为另一种灭菌工艺等。②用不同操作原理的灭菌柜替代原灭菌柜。③变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出原验证的范畴的。④变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径。⑤使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变。

3. 生物制品I类和Ⅱ类变更

1.主要原辅材料

I类变更：

1）原材料或起始原材料

II类变更：

2）培养基或其主要成份

3）关键原辅料的来源

4）牛血清及胰酶等

2.菌毒种库及细胞库

I类变更：原始种子库

II类变更：主代种子库

3.生产工艺

I类变更：

1）病毒灭活方法变更

II类变更：

2）减少或增加工艺步骤

3）培养时间变更

4）分离、纯化方法变更

5）参数变更

6）生产规模改变

4.配制

II类变更：

1）防腐剂

2）佐剂（新佐剂除外）

3）赋型剂

4）稳定剂

5.生产设备

I类变更：

1）主要生产设备（如消毒、冻干、分装、发酵罐血液制品生产用离心机、压滤机）

II类变更：

2）一般生产设备

03、结语

说了这么多变更相关的内容，至于是II类还是III类变更需要按重大变更进行首次工艺验证其实国家局并没有给出明确的答案，国家局的要求是只要与目前的工艺不一致，都需要进行验证工作。