企业持续执行药品GMP规定时均存在不同程度缺陷，例如对药品GMP部分章节条款理解不充分、执行不到位等。本研究将重点整合、分析部分中药饮片生产企业实施《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》存在的不足之处，对跟踪检查过程中存在的有代表性的缺陷进行归类、分析，探究中药饮片生产企业在实施新版药品GMP过程中，可能存在的主要问题，并以此为基础制定科学、合理的处理策略，为中药饮片生产企业能够更好地开展新版药品GMP提供科学、有效的参考价值。

《药品生产质量管理规范》（GMP）是指在药品生产过程中采取质量管理的具有系统、科学等特征的一套管理规范。有研究指出[1]，中药饮片生产企业持续改进质量管理体系，有利于控制产品的潜在质量风险。

1、检查概况

跟踪检查重点：企业是否存在违反相关法律法规行为，相关法律法规包括《药品生产质量管理规范》、《药品管理法》以及《药品生产监督管理办法》。具体如下：

（1）在中药材、中药饮片的检验过程中，是否遵循相关规范制度逐批对其进行检验、放行；

（2）是否存在以次充好等不规范行为，同时需要评价中药材来源的稳定性；

（3）对企业的生产记录、设备生产能力、包材出人库记录、购进票据、销售票据等实施核对、追溯，明确企业是否存在不如实记录、生产无记录等违规行为[2]；

（4）在中药饮片的生产过程中，其制作工艺是否全部遵循相关炮制规范制度，是否针对炮制工艺开展相应的验证处理[3]；

（5）企业关键岗位人员的专业能力、稳定性是否符合要求；

（6）应用关联性系统性检查方式，评价企业是否具有染色增重、以假充真、超范围生产、体外循环、出租出借证照等违规现象。通过跟踪检查，可实现企业的有效监督，促使相关企业能够完全遵循国家的相关法律法规要求，对生产操作以及质量控制流程实施详细、如实的记录，保障生产与检验数据的可靠性与准确性，与此同时经由可靠的数据来保障药品生产持续合规，从根本上得到保障产品质量的目的。

2、缺陷汇总与分析

2.1质量管理体系

个别企业不具备质量管理体系要素，长期处于停产状态，因此难以有效运行，具体如下：未对检验与生产人员开展系统、科学的再培训，未再次实施厂房设备与设施的验证以及工艺验证；文件管理不受控，质量标准、检验措施未遵循《中国药典》实施升级与修订，文件系统未依照变化情况进行升级；质量管理体系未得以有效完善，未对库房的温湿度采取有效的措施进行控制与检测；未对质量管理体系采取相应的措施使其处于持续的认证状态中[4-5]。制对于药企业而言，质量管理体系的创建是十分必要的，而且质量管理体系必须充分涵盖各类对药品质量具有影响作用的因素，包括人、机、料、法、环等诸多方面，存在于产品实现全过程中。针对上述因素所涵盖的质量活动展开综合评估，并以此为依据创建合理、有效、规范的管理制度与标准，促使各类具有相关关联关系的质量活动均能够获得科学、有效的控制与管理，确保生产出来的产品质量能够达到预定标准。

2.2未获得药品GMP证书便组织生产与销售

根据《药品管理法》旧相关规定，只有获得相应《药品GMP证书》的车间，才能组织生产产品，未获得药品GMP证书的生产企业，不得从事药品生产活动。这一操作的目的是为了有效降低污染以及交叉污染的发生几率，为所生产药品的安全性、有效性、质量稳定与可控性提供良好保障。针对未取得《药品GMP证书》时间段内生产并上市销售的产品，属于违规产品。

2.3文件管理

企业采用的批生产记录中存在未生效的批生产记录，举例如下：饮片A的润药工序批生产记录格式的生效日期为2018年1月，但却有4批次饮片B的生效日期却为2018年1月之前，这一现象证明企业采用的批生产记录中存在未生效的批生产记录。批生产记录不具备良好的完整性，举例如下：饮片C批生产记录中称量记录不详细、未体现称量过程等；饮片D批记录中不包含干燥、煮制岗位的操作记录；饮片E批记录中不包括切制操作记录，而且岗位操作记录仅标注一个烘箱的设备编号，但实际操作中，干燥岗位实施干燥操作时一并应用了两台热风循环烘箱。物料的可追溯性相对较差，举例如下：药材F取样量在物料台账、货位卡上均没有得以良好体现。文件管理操作的受控性相对较差，举例如下：饮片G的批生产记录格式已经发生改变，但中药饮片企业在实际审批与修订流程中并未完全遵循相关程序与文件的要求。生产记录必须具有真实、可靠的特征，生产文件的管理过程中必须保证生产操作以及过程监测有章可循，可用于生产全过程追溯及成品放行前审核文件的完整性和准确性。对于质量保证体系而言，良好的文件系统在其中占据重要影响作用。生产过程不仅要将生产物料的传输工作作为重点，同时需要对管理文件的传送工作加以重视，与此同时在实际生产过程中对物料流转的控制保障可通过对文件的控制来实现[6-7]。

2.4机构与人员

培训效果难以满足岗位实际要求，不够理想。例如：现场问询QC检验员HPLC基本操作的相关知识，发现其对积分参数设置的认知程度不够，未能很好地理解与掌握检测限和定量限；现场考核检验员相关项目的实验操作，其手绘简图不符合规范；评价人员不具备评价培训效果的能力，导致企业对培训效果的评价不到位；未对中药验收人员实施中药饮片相关培训；企业质量管理负责人未对中药饮片生产的特殊性产生足够的认知，质量管控职责的执行能力尚有待提升[8-9]。由于中药饮片的生产周期具备特殊性，生产工艺具备传统性的特征，绝大多数企业均存在批号多、生产批量小、品种多等状况，因此对于中药饮片企业执行GMP而言，检验才是最大的难题。通过检查发现，检验人员岗位技能缺失这一现象普遍存在，因此难以满足日常生产的监督需求，致使在物料、产品的常规监督、检验、放行等流程中均存在潜在风险。因此，为了不断增强员工对GMP规范的认知与理解能力，不断增强员工的业务水平，企业需对其进行规范、系统、有效的培训，使员工不断了解并掌握与其职责相关的GMP要求，从而实现降低风险的最终目的。

2.5厂房与设备

对于药品生产过程而言，厂房与设施是属于必要条件之一，因此企业应穿件与饮片生产相适应的质量控制、生产、储存区域，从而降低药品生产过程中不良事件的发生风险，包括交叉污染、混淆、差错、污染等。饮片企业应依据饮片产品的生产特征，对具有特殊要求的区域实施加强管理，例如除尘、除湿、毒性药材等。

2.6计算机化系统

计算机化系统管理不规范。例如：企业未对HPLC 工作站进行计算机权限分级设置；未针对每个系统操作人员设置独立的密码，未对权限进行分级管理；未按照《计算机化系统》附录的内容制订相应的管理文件。数据的可靠性是质量体系的基石，最终目的是防止原始数据被随意篡改或删除，只有经许可的人员才能进入和使用系统。应以数据质量的提升达到提升产品质量的效果，逐步完善计算机化系统的管控与升级，以数据管理带动质量管理。中药饮片企业必须实施相应的管理与防范措施，确保在未经许可条件下相关人员不得进入系统或使用系统，同时针对进入系统的权限、系统的使用权限、权限取消、变更权限等内容制定严格的规章制度，并责令严格执行相关规范制度。

3、改进策略

3.1定期开展培训，增强人员综合素质

现阶段，大部分中药饮片生产企业均存在从业人员综合素质不高这一现状，具体包括岗位操作人员未充分了解并熟悉自身的岗位知识；验收人员难以有效明辨优劣、真伪；质量管理人员未对风险管理、变更控制、偏差管理等理念产生清晰的认知。因此中药饮片生产企业必须开展全员培训工作，并将其视作现阶段的工作重点之一，着重强调新版药品 GMP 的新理念、新方法、新知识培训以及特定专业、特定人员、特定岗位的针对性培训。通过定期开展培训，不断提升员工对新版药品GMP的认知程度，从根本上保障产品质量。

3.2合法生产，遵古炮制，禁止掺杂掺假、染色增重

随着生产设备的逐渐更新换代，大部分中药饮片生产企业均将规模化生产作为主要生产模式，与此同时还需将重点放在以下几方面：产品的炮制工艺是否能够确保产品药性、避免仅采用各种检验指标与参数对产品质量进行衡量、去除产品毒性。中药炮制属于遵古炮制，因此对于来源于不同产地的药材而言，其质量存在较大差异，中药饮片生产企业需要对药材的购进产地实施严格的把控处理，从而确保药品质量。随着飞行检查的普及与广泛应用，中药饮片生产企业多次被曝出存在染色增重、掺杂掺假等状况，这也对中药饮片生产企业起到了一定的警示作用，提醒中药饮片生产企业必须正规经营、合法生产。

3.3持续改进质量管理体系，增强风险管理意识

新版药品GMP将药品生产全过程管理理念与风险管理理念贯穿始终，着重突出质量监管体系的必要性与重要性。部分中药饮片生产企业的质量管理体系尚未完善，对风险管理理念的认知程度不足，缺乏对风险管理和质量管理体系的充分认知，致使制订的文件流于形式，难以在实际的生产、质量管理活动中发挥其应用的效用。因此，中药饮片生产企业必须风险管理培训。

4、总 结

GMP 在中药饮片质量控制、生产管理中占据重要作用，同时也是中药饮片质量控制、生产管理过程中最基本的要求。GMP 的目的主要为最大程度规避药品生产过程中不良事件的发生风险，为企业能够持续、稳定地生产出符合预定用途及要求的药品提供良好保障，促使企业能够更好地为公众提供健康服务。企业需要投入大量的物力、人力及时间才能组织、创建以及有效实施质量管理体系，因此，中药饮片企业作为药品质量的责任主体，必须不断增强风险管理意识，同时结合自身实际与特征设立个体性质量管理体系，同时必须确保质量管理体系能够顺利开展并不断完善。

参考文献

[1]陆仕华,韦莹莹,韦广辉.中药饮片生产企业新版GMP认证检查情况分析[J].时珍国医国药,2018,29(2):453-455.

[2]贺侃.中药饮片生产企业存在的问题及应对措施分析[J].医药前沿,2019,9(7):223.

[3]欧阳楠,琚健.从中药制剂生产用中药材及中药饮片质量问题谈监管模式[J].中国药学杂志,2018,53(3):239-244.

[4]李乐,赵红菊,杨牧，等.中药饮片生产企业实施GMP存在的问题[J].中国药事,2017,31(6):604-607.

[5]刘兆龙,田红林.实施《中药饮片GMP认证检查项目》中遇到的问题及思考[J].中医药导报,2017,23(6):8-11.

[6]石典花,戴衍朋,张乐林, 等.基于中药饮片生产企业现状调研的相关问题分析及对策探讨[J].世界科学技术-中医药现代化,2017,19(4):711-716.

[7]张雪,张维维,谢明.基于博弈论分析中药饮片质量监管策略[J].中国药房,2017,28(7):872-877.

[8]张晓霞.加强中药饮片质量管理的几点建议 — 基于中药饮片生产链分析[J].中医临床研究,2018,10(9):129-130.

[9]赵冬梅,高敏,谢国伟.中药饮片生产企业的检验能力调查结果显示:硬件条件基本具备,但人员素质、检验能力都亟待提高[J].首都食品与医药,2017,(13):38-39.

本文作者韩宗贵，甘肃省白银市会宁县市场监督管理局，来源于名医，仅供交流学习。由“制药工艺与装备”平台整理发布，版权归原作者所有，如有侵权请联系删除。欢迎关注“制药工艺与装备”公众号，获得最新制药业创新技术、新闻动态等热点话题。