临床试验方案的起草和制订始于科学和医学问题，止于综合而全面的研究计划，使之成为可以验证临床假设的切实可行的试验。一个编写良好的方案如果按计划实施，不仅应该可以回答所提出的科学和医学问题，而且在试验方案的实施过程中还应该包括不同的意外处理预案，以处理和解决各种无法预料或非预期的情况和问题。因此，这是一个具有挑战性和复杂的过程，需要仔细筹划。妇女健康提倡协会临床试验( Women's Health Initiative Clinical Trial)(1998年)和前列腺、肺、结肠直肠与卵巢(PLCO)癌症筛查试验(2000年)为起草和制订复杂的临床试验方案提供了两个很好的范例。表14.3.1列出了临床试验方案的制订和起草必须考虑的关键问题。

表14.3.1 起草和制订临床方案的考虑要点。

1. 由临床专家组成的项目小组

2. 为起草和制订临床方案选择一种管理模式

3. 确定方案的研究目的

4. 定义目标患者人群

5. 选择合适的试验设计

6. 选择有效性和安全性参数

7. 确定随机化和基线评估的时间

8. 收集不良事件信息

9. 伦理方面的关注和事宜，包括知情同意书和IRB/EC审核程序

10. 对法规、专利和法律的考量

11. 研究药品的准备、包装、标签和分发

12. 准备病例报告表和对受试者、研究者及其他相关试验人员的指导说明

13. 方案内的不一性

14. 不适当的方案语言和编写格式

从表1.4.2中可以看出，一个方案是由不同学科的资深专家们共同努力创造的产品。因此，起草一个临床试验方案的第一步是要组建一个由来自不同领域的有资质的专业人员组成的项目小组，可能包括所研究的治疗领域的临床专科医生；熟悉所研究药品特性的医学化学家；了解药品代谢机制的药动学和药效学(PK/PD)专家；熟悉动物安全性特征的毒理家；药剂师，是准备、包装和标签研究药品的专家；生物统计学家，具备为样本量确定和分析选择有效设计和适当统计学方法的知识；数据库专家，有复杂临床数据的管理经验。下一步是要选择一种管理方式。一般来说，制订和实施需要不同学科的专业知识。多数人一同决定似乎是一个合理的办法。但是，组建一个项目小组最重要的步骤是要选择一个项目领导，他尊重和赏识不同学科的人员并且理解他们在临床试验中各自作用的复杂性。沟通的能力和效率是另一个成功管理临床试验方案起草项目小组的关键因素。

一旦项目小组形成，首要任务就是要确定方案的研究目的。不同研究目的临床试验实例已在第3章讨论过。下面列出项目小组确定研究目的时常见的错误：

● 试验目的太广泛、太含糊或不明确，如例3.2.1至例3.2.3。

● 试验目的要求过高，难以达到，例如把十万分之一的发生率减少50%。

● 试验目的不是需要复杂的统计学设计就是包含了太多组成部分或阶段，难以实施或需要大量资源来完成。

正如早先在第3章提到的，确定目标人群需要在变异性和人选之间有足够的平衡。如果患者的入选和排除标准非常严格，就会造成目标人群的一些基本特性非常均一。而因为入选标准严格，则入选速度可能很慢，另一方面，如果入选和排除标准太宽松，试验得到的数据就可能很不一致，临床意义较小。

目标人群确定后的下一个任务是要选择合适的试验设计。试验设计由统计学设计、随机化选择、盲态处理、对照组选择和试验周期组成。表14.3.2列出了选择临床试验设计可能出现的缺陷。首要缺陷是项目小组里没有统计人员。实际上，项目小组里有一名生物统计学家是至关重要的，可以适当地选择统计学设计达到试验目的。另一个在制订方案时常见的缺陷是所选择用于治疗评价的有效性和安全性参数太多或太少。参数过少可能会导致使临床数据不足以达到研究目的，而非专业处理则会产生过多无效数据和非决定性结果。起草方案期间要考虑的另一个重要问题是随机化时间和患者基线特征评估。如果设计的试验有导入期或富集期，该问题就显得特别重要。出于安全性考虑，其他常见的缺陷是从受试者身上采集过多的血样或要求的空腹时间过长。还有，由于目前英语是世界上最常用的语言，所以药品标签和分发说明仅准备了英文版，面对这些进行试验国家或地区的患者甚至有些护士都不能熟练地阅读或讲英语。

其他的常见缺陷包括在方案中使用带大量形容词的不恰当或不明确的语句以及方案前后不一致，例如，有一个入选标准规定患者年龄应为18~65岁，但入选标准没有清楚而准确地考虑到18岁或65岁的患者是否应该入选。较好的做法是把18岁和65岁的患者包含在内。从下面的实例可看出方案内容前后不一致:“治疗方案为4小时静脉注射。在开始注射后的第一个2小时内每15分钟监测一次生命体征，其他12小时静脉注射内的时间每1小时监测一次。”可见，这两句话不能清楚说明治疗是4小时静脉注射还是12小时。最低的编写要求是语言要清楚、简练、准确和一致，无过多形容词或副词，没有长语句。

表14.3.2 临床试验方案起草和制订期间选择试验设计时的常见问题

1. 项目小组里没有统计人员参与讨论和协商设计问题的细节

2. 所选择的设计未能确定试验的研究目的

3. 所选择的统计学设计实施起来太复杂

4. 预定的设计把握度不足

5. 所预定的临床试验筛查、执行或治疗期不是太长就是太短

6. 需要时没有选择安慰剂对照

7. 需要和可行时未提议盲法

8. 方案里没有描述随机化程序，并且没有就随机化问题向统计人员咨询

9. 试验的给药方案或剂量选择不当

10. 等效性或劣效性试验的界值选择不能适当地显示治疗的有效性