本文适用于高强韧性纯钛替代常规纯钛材料和钛合金(TC4、TC4ELI)材料制备的骨科内固定植入物，并以采用常规机加工工艺制造的高强韧性纯钛的骨针（分类编码为13-01-06）、接骨螺钉（分类编码为13-01-01）、髓内针（分类编码为13-01-04）为例进行讲述。其他未举例的骨科内固定植入物产品，可参考本文适用部分。

一.高强韧性纯钛骨科内固定植入物主要风险

根据YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》和GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》，明确高强韧性纯钛骨科内固定植入物在设计、原材料、生产加工、包装、灭菌、运输、贮存、使用等生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危害、环境危害、有关使用的危害、因功能失效、老化及存储不当引起的危害等方面，对产品进行全面的风险分析。

二. 高强韧性纯钛骨科内固定植入物性能研究实验要求

以下给出了高强韧性纯钛骨科内固定植入物需要考虑的基本性能指标，开发人可参考相应的标准，根据产品技术特点和用途制定相应的性能指标。

例如：对于高强韧性纯钛骨针，可参考YY 0341.1《无源外科植入物骨接合与脊柱植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》、YY/T 0345.1《外科植入物金属骨针第1部分：通用要求》的相关要求确定产品技术要求，至少需包括力学性能（硬度、抗拉强度、断裂伸长率）、电化学腐蚀性能（开路电位、腐蚀电位、腐蚀电流密度）、表面质量（外观、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如适用）、无菌、环氧乙烷残留量（如适用）等。

对于高强韧性纯钛接骨螺钉，可参考《金属接骨板内固定系统产品注册技术审查指导原则》和YY 0018《骨结合植入物金属接骨螺钉》的相关要求确定产品技术要求，至少需包括硬度、力学性能（最大扭矩和断裂扭转角、旋入扭矩和旋出扭矩、轴向拔出力、自攻力（如适用））、电化学性能（开路电位、腐蚀电位、腐蚀电流密度）、表面质量（外观、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如适用）、无菌、环氧乙烷残留量（如适用）等。

对于高强韧性纯钛髓内针，可参考YY 0341.1《无源外科植入物骨接合与脊柱植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》、YY/T 0019.2《外科植入物髓内钉系统第2部分：髓内针》的相关要求确定产品技术要求，至少需包括硬度、力学性能（弯曲性能、扭转性能）、电化学性能（开路电位、腐蚀电位、腐蚀电流密度）、表面质量（外观、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如适用）、无菌、环氧乙烷残留量（如适用）等。

同一注册单元内所检测的产品需能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的典型产品。原则上需选择结构最复杂、性能指标覆盖最多的型号作为典型型号进行检验。若性能指标不能互相覆盖，则同时选择不同型号进行检测。

1.物理和机械性能研究

结合产品的临床使用以及预期失效模式，进行产品机械性能研究，确定最差情况测试结果的可接受依据，机械性能指标的可接受性建议与TC4或TC4ELI产品的数据进行对比，对于有针对性的国内外行业标准或学术团体官方共识中的指标也可以接受。若有相对应的常规产品的技术审查指导原则或产品标准需参照执行。

1.1高强韧性纯钛接骨螺钉：对于单独使用的螺钉，建议至少研究扭转性能（最大扭矩和断裂扭转角）、旋动扭矩（旋入扭矩和旋出扭矩）、轴向拔出力、自攻性能（如适用）；对于与纯钛接骨板配合使用的螺钉，除上述性能外，还需按照《金属接骨板内固定系统产品注册技术审查指导原则》进行钉板系统的相关性能的研究；此外，对于由高强韧性纯钛与其它材料（不包括普通纯钛）制成的金属接骨板与金属接骨螺钉的组合使用形式还需开展其微动、电偶腐蚀的研究。

1.2高强韧性纯钛骨针：对于完全植入型骨针，建议至少研究拉伸性能，螺纹骨针建议针对螺纹部分研究其扭转性能、旋动扭矩、轴向拔出力及自攻性能（如适用）等；对于与外固定支架配合使用的骨针建议参考《骨科外固定支架注册技术审查指导原则》或ASTM F1541开展产品的力学性能研究。

1.3高强韧性纯钛髓内针：建议至少研究产品的拉伸性能（如抗拉强度、断裂伸长率等）、动静态弯曲性能、静态扭转性能等。

2.化学/材料表征研究

2.1确定材料化学成分要求和符合性，规定材料中各元素的含量、可接受的允差范围并。对于高强韧性纯钛，需明确其化学成分，需符合GB/T 3620.1《钛及钛合金牌号和化学成分》和GB/T 13810《外科植入物用钛及钛合金加工材》中对TA1GELI、TA1G、TA2G、TA3G、TA4G牌号的相应规定，或符合ISO 5832-2中对Grade1 ELI、Grade1、Grade2、Grade3、Grade4A、Grade4B牌号的成分规定。

2.2开展材料显微组织研究，需测试晶粒尺寸、分布及形态，确定非金属夹杂物的级别，研究热处理、塑性加工后的织构、孪晶等组织特征，评估组织稳定性，研究不同方向上的组织各向异性，确定是否存在显微孔洞及微裂纹等组织缺陷，开展微观组织调控及优选相关研究。

晶粒度测定方法参考GB/T 6394《金属平均晶粒度测定方法》和GB/T 24177《双重晶粒度表征与测定方法》，显微平均晶粒度需不粗于GB/T 6394中的10级。对于细晶或超细晶组织，如金相方法无法评判晶粒等级，可采用扫描电镜的背散射模式（SEM-EBSD）获得显微组织图像（放大1000倍），并参考GB/T 6394和GB/T 24177标准中的相关规定评定晶粒度。

2.3开展材料制备过程中缺陷控制及检验研究，表面缺陷可采用目视检查或显微镜检查，材料内部缺陷可采用超声或射线等手段进行无损检测。

2.4开展材料力学性能研究，研究材料的拉伸（弹性模量、屈服强度、抗拉强度、断裂延伸率、断面收缩率）、压缩（弹性模量、屈服强度、抗压强度、压缩变形量）、弯曲（抗弯强度、挠度）、各向异性、疲劳强度和硬度等特性，确定性能指标接受限值，并开展材料性能稳定性研究。

材料力学性能：高于GB/T 13810和ISO 5832-2中纯钛的标准，主要参照GB/T 13810中TC4加工材力学性能的标准，具体室温力学性能须达到表1的性能指标要求：

表1 高强韧性纯钛参考力学性能

硬度测试方法可参照GB/T 4340.1《金属材料维氏硬度试验第1部分：试验方法》中的相关规定进行。

拉伸力学性能测试方法可参照GB/T 228.1《金属材料拉伸试验第1部分：室温试验方法》和GB/T 13810中的相关规定进行。

疲劳强度测试可参照GB/T 3075《金属材料疲劳实验轴向力控制方法》中的相关规定进行。

断裂韧性KIC可参照GB/T 4161《金属材料平面应变断裂韧度KIC试验方法》和ASTM E1820中的相关规定进行。

2.5材料磨损性能：

磨损试验可参照GB/T 12444《金属材料磨损试验方法试环-试块滑动磨损试验》规定方法进行。综合评价高强韧性纯钛材料的磨损性能与钛合金材料相当。

2.6耐腐蚀性能：

研究材料在生理盐水、Hank’s溶液或DMEM等模拟体液中的静态和动态腐蚀性能（腐蚀疲劳强度）、钝化膜（组分和化学态、电化学阻抗谱）、电化学腐蚀性能（开路电位、腐蚀电位和腐蚀电流密度、击穿电位）。

腐蚀试验可参照YY/T 1552《外科植入物 评价金属植入材料和医疗器械长期腐蚀行为的开路电位测量方法》。综合评价高强韧性纯钛材料的耐腐蚀性能与常规纯钛和钛合金材料相当。

2.7材料耐受后续加工过程的评估，如后续矫形、热处理等对材料及产品性能的影响。

3.生物学特性研究

根据GB/T 16886系列标准或《医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械[2007]345号）选择生物学评价路径并实施生物学评价，生物学评价终点至少包括细胞毒性、皮内刺激、迟发型超敏反应、急性全身毒性、亚慢性全身毒性、遗传毒性、植入、热原等。根据评价结果，如需开展生物学试验，建议参考GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》进行。

4.灭菌研究

确定用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。产品的无菌保证水平（SAL）需达到10^-6。

4.1最终使用者灭菌

对于非灭菌包装交付产品，需明确非灭菌产品推荐采用的灭菌方法，并对非灭菌包装产品推荐灭菌工艺进行验证。

4.2生产企业灭菌

对于灭菌包装交付产品，需对灭菌工艺进行验证。对于经辐照灭菌的产品，需明确射线种类、辐照剂量及开展相关的验证报告（其中具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准）。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需对灭菌结果进行确认和对过程进行控制（具体可参照GB 18279系列标准）。

5.动物试验研究

参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）》确定是否需要在活体动物上进行动物试验。一般对于工作机理明确、设计及尺寸未发生改变，生产工艺成熟，且不改变常规用途的产品不需要进行动物试验研究。

对于设计及尺寸发生改变的情形，如有充分的证据证明申报产品的关键性能指标（如力学性能、理化性能、腐蚀性能、台架试验等）、适用范围与境内已上市产品具有一致性，可不考虑开展动物试验，否则，为观察该类产品的体内力学性能变化、耐腐蚀性能和骨结合效果等，建议参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》，推荐使用适当的动物模型对产品性能进行临床前评价。

6.稳定性研究

6.1货架有效期

开发人需参照《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》开展产品货架有效期的验证。验证试验通常可包括加速稳定性试验、实时稳定性试验等，根据医疗器械产品特性选择验证方式。无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，开发人均需在试验方案中设定测试项目、测试方法及判定标准。鉴于本文涵盖的产品为金属惰性材料制成，在已充分评价其制造材料物理和机械性能随时间变化具有稳定性的前提下，测试项目仅需评估产品包装随时间老化的相关性能，进行包装系统性能验证，包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目，其中，包装完整性检测项目一般包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目一般包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验等。不同包装、不同灭菌方式的产品需分别进行验证。

6.2运输稳定性

开发人需开展运输稳定性验证，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。

7.磁共振兼容性研究

产品植入后，当在MR环境中对体内软组织及脏器进行检查时，产品材料（存在磁性）及结构形式（如尖端、尺寸）可能受MR环境影响，产生不利结果（如对植入物周边组织产生损伤或对诊断结果产生影响），因此，建议开展MR环境下的行为属性的相关验证，可参照YY/T 0987系列标准对产品在MR环境下的磁致位移力、磁致扭矩、射频致热、伪影等项目进行测试。

8.钛及钛合金阳极氧化膜的相关性能研究

对于高强韧性纯钛产品表面经阳极氧化处理的产品，需对阳极氧化膜的相关性能进行研究（可参照YY/T 1615《外科植入物钛及钛合金阳极氧化膜通用要求》），例如经黑灰色阳极氧化处理的产品对其黑灰色氧化膜相关性能包括膜厚、开路电位、抗划痕性、硬度、表面元素定性分析、细胞毒性等进行研究，并结合氧化电解液成分确定表面残留元素。