01摘 要

在本研究中，采用FBRM对覆盆子酮结晶过程中的油析现象进行了在线监测，测定了油析曲线、澄清曲线、溶解度曲线和超溶解度曲线并绘制了油析结晶介稳相图。根据该相图对覆盆子酮结晶过程中产生油析现象的关键因素进行了考察，并评价了结晶工艺参数对抑制油析现象的效果。

02引言

结晶作为一种重要的化工单元操作，已经被广泛应用于制药、化工、食品等行业的生产过程中，但是在结晶过程中经常会出现一种特殊的现象——“出油”。这是一种由于体系局部浓度过饱和而出现的液液两相分离的现象，该现象的出现一般都会对最终产品的质量造成负面影响，例如影响最终产品的晶型、粒度分布和纯度等。因此在结晶过程中要尽量避免该现象的发生。

覆盆子酮是一种来源于树莓的天然产物，研究表明它具有增香增甜的作用，因此被广泛应用于食品以及化妆品行业中。但是覆盆子酮在正丙醇-水混合体系下进行冷却结晶时经常出现出油现象，并导致结晶过程难以控制。因此为了避免出油现象的发生，需要对覆盆子酮的结晶过程进行系统性研究。

03解决方案

因为出油现象是一个热力学不稳定的状态，它在体系中存在的时间很短，因此很容易被研究人员忽略。而过程分析技术作为一种实时原位在线技术能够帮助研究人员对体系中的变化进行不间断的监控，发现出油现象并找出原因以及解决方案。作者利用梅特勒托利多的在线粒度分析仪ParticleTrack G400对覆盆子酮冷却结晶过程中的出油现象进行了系统研究，找出了覆盆子酮油析结晶的机理，并对过程参数和晶种策略对出油现象的影响作出了详细的分析，最终得出了抑制油析现象发生的控制方法及其适用条件。

04结果与分析

研究人员首先利用ParticleTrack G400观察体系中的出油变化进行了观察。

图1 覆盆子酮冷却结晶过程中的粒子数变化图

从图1可以看出，溶液降温之前粒子数基本为0，这表明体系处于澄清状态，并且在降温初期体系依旧维持在澄清状态。当温度降至17.59°C，即t=1250s时，体系中粒子数迅速增加，体系变浑浊并有小油滴出现，体系开始有分层现象出现。但油相是热力学不稳定的相，会迅速消失，从而造成了之后一小段时间内粒子数的大幅度上下波动，同时因为油相中的覆盆子酮重新分散回水相，导致水相中覆盆子酮的浓度大幅增加达到爆发成核点，体现在数据上就是体系中颗粒数迅速回升，并在一段时间恒温后，粒子数保持恒定。

基于以上数据可以看出，ParticleTrack G400能有效测定溶液的油析与结晶等相变点，为油析平衡数据和超溶解度数据测定提供有效过程分析手段。

想要了解出油的具体机理，结晶的介稳相图是最基础的数据。作者利用ParticleTrack G400对覆盆子酮的油析曲线、澄清曲线和超溶解度曲线进行了测定，从而绘制出了介稳相图（图2）。

图2 覆盆子酮在正丙醇-水混合溶剂中的介稳相图

从图中可以看出5条曲线将整个相图分成了5个不同区域，依次是液相区、结晶介稳区、过饱和区、油析介稳区和油析区。随着体系温度的升高，我们可以发现介稳区的宽度有变窄的趋势，特别是进入油析区后，这一趋势更加明显。这是因为高温下分子热运动加快，导致分子碰撞几率增加，促进了成核，从而使得介稳区宽度逐渐变窄。

将相图与在热力学条件相结合会发现，19°C是一个分界点，将相图分为了结晶区和油析区。曲线AF是溶解度曲线，但超过19°C就有可能出现出油现象，随后继续升温油相又会溶解消失，即得到澄清曲线BD。曲线BG是降温速率0.2°C /min的油析曲线，将油析曲线、澄清曲线和溶解度曲线三线交汇点找出即得到A点（19°C，43.15g/100 g溶剂），此点即为覆盆子酮溶液发生液液相分离的稳态临界点。升温溶解溶质时，当体系状态高于此点，则会出现出油现象，反之则不会出现相分离。图中的BE线和BC线分别代表了溶液在一定条件下发生自发成核和发生油析后自发成核时溶液对应的温度，即介稳态边界线，而两条线的交汇点B（14.96°C，40g/100 g溶剂）则是降温过程中的介稳边界温度，当冷却结晶时，体系状态高于此点则会产生出油，反之则会自发产生相变开始出现成核现象。

根据覆盆子酮的油析结晶介稳相图可以发现，该物系热力学平衡状态有别于传统结晶介稳相图，包含高浓度时的油析介稳区与低浓度下的结晶介稳区。具体来说，低浓度条件下，体系正常由液相区1经结晶介稳区2到过饱和区3，但是在高浓度条件下，体系可能会从液相区1经油析介稳区4至油析曲线BG附近，然后到油析区5，最后才稳定在过饱和区3。因此，想要避免出油现象，就需要根据相图合理规划工艺参数使体系不经油析区4直接进入过饱和区3实现晶体成核生长。

在工艺生产过程中解决出油现象的方法大致分为两种，一种是调整过程参数，例如：降温速率、初始浓度、搅拌速率等，另一种则是晶种策略，包括：晶种量、晶种时机、养晶时间等，对于何种方法能够达到效果，作者利用仪器也进行了探究。从表1的1-4可以看出，降温速率越快，油析的温度越高，反之则不易出油。5-9可以看出低浓度一般不易发生出油，当体系浓度高于0.4g/g时，体系会先进入油析介稳区4经油析曲线BG进入油析区5，随着温度不断下降，体系接近超溶解度曲线BC，进入过饱和区3，从而析出晶体，油相消失，最终变成固液两相。虽然低浓度不会出油，但是结晶过程中浓度过低会导致产率过低甚至无法获得晶体。因此对于初始浓度需要精确的设计。10-14可以看出搅拌速率不会抑制或促进出油的出现，它只会对油析介稳区造成影响，搅拌速率越快，介稳区越窄，反之则越宽。

表1 过程参数（左）、晶种策略（右）对出油的影响

溶液热力学状态以及热力学推动力是油析现象产生的推动力，而晶种策略是调控体系过饱和度的有效方式。从表1中15-17可以看出，随着晶种量从0.5%增加至2%，体系中的油析现象得到的逆转。18-20可以看出合适的晶种添加时机也可以有效避免出油现象的出现，当温度在溶解度曲线附近时，如18.7°C体系由于温度波动可能会溶解一部分晶种，导致体系过饱和度释放过快从而产生油析，而在靠近溶解度曲线处于介稳区1/4处——18.4°C或靠近溶解度曲线处于介稳区1/2处——18.0°C加入晶种，因为体系本身已经过饱和，加入的晶种可以有效的消耗体系内的过饱和度从而避免了出油现象。养晶操作也是有效消耗体系过饱和度的方式，从21-24可以看出相较于直接降温结晶，养晶30min可以有效避免出油现象的发生。此外，不同的浓度下，晶种策略的效果也不一样。从表1的25-28以及图3中可以看出，对于低浓度下的溶液如0.40g/g和0.42g/g的溶液来说，在油析曲线与澄清曲线之间加入晶种可以起到抑制油析现象的目的；但随着溶液浓度的升高，当溶液浓度达到0.44g/g时加入晶种，由于晶体在此区域为非稳态，会迅速溶解，并促使得溶液中油相产生：晶种的添加不但未能起到抑制油析现象的目的，反而诱发了油析现象。因此，当溶液浓度过高时，不能采用加入晶种的方法来抑制油析现象。

图3 覆盆子酮在正丙醇-水混合溶剂中的油析介稳区

05总结

出油现象是当前结晶操作中最常见的不良现象之一，运用过程分析仪器对其进行详细研究是大势所趋。在本文中，作者也是借助了梅特勒托利多的在线粒度分析仪ParticleTrack G400对覆盆子酮的油析结晶现象进行了研究，从结晶热力学入手绘制了结晶的介稳相图，并基于相图对过程参数和晶种策略对油析现象的逆转进行了详细的阐述，这对于覆盆子酮的结晶工艺优化提供了有效的数据支持。