生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂，如疫苗、血液制品、生物技术药物、微生态制剂、免疫调节剂、诊断制品等[1]。其中，治疗用生物制品在近十年来更是逐渐成为全球医药产业的发展重心。

全球年销售排名前10 位的重磅产品中有8 个是治疗用生物药物[2-3]。生物制品洁净厂房作为生物制品的生产场所,其设计不仅要满足生物制品本身的特殊工艺要求，同时也要考虑消防法规、节能、人员和环境保护等的要求。因此，生物制品洁净厂房初步设计需要综合考虑较多因素。随着GMP 的实施以及医药工业的发展，生物制品洁净厂房在实际应用过程中暴露出较多问题。部分问题是由于生物制品洁净厂房设计过程没有考虑全面造成。本文以保障药品的质量为出发点，通过2010 年版GMP 的角度对12 家生物制品洁净厂房初步设计存在问题进行统计、分析，并提出建议。希望为生物制品洁净厂房初步设计提供参考。

Part1  常见问题概况

12 家生物制品洁净厂房系统初步设计共发现234 项问题，按照问题出现频次分类：(1)生产工艺布局方面，如人流、物流不设计不畅等；(2)空气净化系统，压差设置不合理，排风设置不合理等；(3)厂区整体布局不合理，主要表现在厂区选址、布局不当等方面；(4)其他问题，如水系统、电气系统设置不当等。详见表1。

Part2  问题分析

一  生产工艺布局方面

从表1 可以看出，生产工艺布局的问题出现的频次最多，共有162 项，占有69.2 %的比例，这些问题容易直接影响药品质量。如人流、物流设计不合理，容易造成产品污染、交叉污染及人员串岗的情况。区域规划不合理，可能对正常生产造成干扰，同时不便于日常监测、观察等。

1  人流、物流不畅

GMP 规范第四十条要求：厂区和厂房内的人、物流走向应当合理[4]。部分设计人流、物流设计不畅，容易造成混淆、差错及污染。如灌装区污物传出需穿越多个操作间，最后通过物料传入通道传出洁净区，操作不便且易造成污染、交叉污染，应重新设计污物退出路线。部分设计存在操作人员穿越其它操作区的现象，如发酵离心间人员需穿越发酵间和菌体收集间，冻融岗位人员需穿越纯化离心间。如此布置不仅会导致操作不便，而且容易造成人员串岗和交叉污染，操作人员应按生产实际定岗，做到人员不穿岗，避免迂回。生物制品洁净厂房工艺布局应该按生产过程和操作程序布置，做到物顺其流、人行其畅，人流物流合理分开[5]。

2  区域规划不合理

部分设计将关键工序布置在车间布局的内部中心位置，如病毒灭活、灌装等工序，非生产岗位人员(如质量保证人员)需要进入到核心区域才能进行日常监测、观察，可能会对生产造成干扰。同时，也不利于培养基模拟灌装、偏差调查等工作的开展。生产车间较理想的设计是长条式流水线操作的设计，但生产企业一般没有足够的空间来建造此类厂房。部分设计通过“U 型”布置来达到上述效果：将关键工序设置在车间布局的外围(如图1)，辅助车间设计在中间，通过这种设计，非生产岗位人员可以通过观察窗对关键工序进行观察，而不对正常生产造成干扰。同时，前后工序的车间也可以通过“U 型”设计来进行连接，如疫苗制品的原液车间与制剂车间，通过这种设计可以优化人流、物流路线，尽量减少物料的运输距离。

3  生产设备选型与生产需求不适应

GMP 规范附录生物制品第四十九条要求：使用二类以上病原体进行生产时，对产生的污物和可疑污染物品应当在原位消毒，完全灭活后方可移出工作区[6]。部分设计未考虑有菌(毒)操作区物品的传出方式，缺乏相应的配套设备。如有菌(毒)操作区生产过程中产生的固体废物和废液，可能存在未灭活的病菌。因此在此操作区的所有涉及的物品，如工作服、器具、废弃的收获液、CIP站产生的废水等，均需要经过验证的方法进行灭活，将生产用病菌杀死后才能离开此区域。固体废物如不锈钢器具、工作服等可通过蒸汽高压锅消毒灭菌后传出[7]。不能耐受高温、高压的器具，如温度计、压力表等精密仪表可选择汽化过氧化氢灭菌柜(Vaporized Hydrogen Peroxide/VHP)等进行灭菌后传出，部分设计采用臭氧熏蒸的方式进行灭菌，应评估其是否能达到预期的灭菌效果。

二  空气净化系统

空气净化系统的主要目的是确保生物制品的环境空气品质和防止交叉污染。如果药品生产环境得到妥善的设计、建造、调试、运行和维护，则有助于确保产品的质量，提高产品的可靠性[8]。从表1 可以看出，空气净化系统的问题共有45 项，占有19.2 %的比例，如压差设置不合理，排风设置不合理等。

1  压差设置不当

GMP 规范第四十八条要求：洁净区与非洁净区之间、不同洁净级别洁净区之间压差应不低于10 帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度[4]。部分设计未考虑特殊品种对负压梯度的要求，存在系统变风量过程(如生物安全柜启停、备用送/排风机组切换等)引起的压力梯度波动的问题。通过差值风量控制法调节各房间送风量与排风量的差值来保证各房间的压力梯度，可较好的解决上述问题[9]。同时，设计要考虑负压梯度大小与节能的问题。当有较大的负压时，能够有效防止致病生物因子气溶胶的外泄，但建设费用和运营花费较高；相反的，当负压较小时，极易产生致病生物因子气溶胶外泄，对生产区及外部都会造成安全问题[10]。

2  排风设置不合理

GMP 规范附录生物制品 第二十二条要求：有菌(毒)操作区应当有独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得循环使用；来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，滤器的性能应当定期检查[6]。部分设计病原体操作区的空气未通过处理后排放，此区域空气一般采用直排方式处理，不利用回风，且有毒区可尽量靠近动力区设置，以达到节能的目的。

三  厂区整体布局不合理

从表1 可以看出，部分生物制品洁净厂房初步设计仍然存在厂区整体布局不合理的问题，虽然仅占3.9%的比例，但这类问题在工程实施后不易调整和整改。如选址不当，厂区周围散发的有害气体等容易对药品生产造成污染。厂区内布局不当，生活和辅助区对生产区造成妨碍。说明在整体规划方面仍存在着较大的漏洞或者缺陷。

1  厂区选址不当

《药品生产质量管理规范》(2010 修订，简称GMP 规范)第三十八条要求：厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护[4]。部分初步设计选址不合理，如某企业选址位于石化工业区的附近，石化工业散发的有害气体等容易对药品生产造成污染。生物制品生产企业在厂区选址时，应远离散发大量粉尘和有害气体的场所，避免散发的有害气体等容易对药品生产造成污染。药品生产企业厂区选址是药品生产规划的第一步，企业应综合考虑自身发展及区域规划方向等因素，避免在厂区筹建时就存在先天不足的情况。

2  厂区内布局不当

GMP 规范第四十条要求：生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍[4]。部分初步设计在生产区内设有综合活动楼、饭堂等配套设施，应适当增设间隔措施，使厂区内生产区和生活区分开，不互相影响。另外，部分设计只有一个主细胞库，没有考虑备用主细胞库。《生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程》要求：主细胞库和工作细胞库应分别存放。每一个库应在生产设施内至少2 个不同的地点或区域存放[1]。主细胞库作为生物制品的起始物料，是生物制品上市前临床评价及上市后研究的物质基础，研究过程漫长且复杂，因此主细胞库是生物制品生产企业生存和发展基础。企业应加强对主细胞库的保护，确保主细胞库在发生停电、火灾等应急情况时，能够采取有效的应对措施。

四  其他

其他的问题共有18 项，占比7.7 %，主要涉及排水系统问题及电气系统问题，如有毒区废水处理考虑不周，配电柜、消火栓等设置不合理等问题。

1  水系统方面

水是很多生物制品的载体，一旦受到污染，后果将不堪设想[11]。部分设计未考虑注射用水制备、储存必须要防止微生物的滋生和污染的要求，例如注射用水可采用70 ℃以上保温循环[4]，在制备后规定时间内使用。同时，为保障生物安全，有毒区的废液在处理前必须经过灭菌处理，如在地下室设置了废液灭活间，将排水管道分别接入废液灭活间的灭活罐，经灭活处理后排至厂区污水处理站，再经处理后排放。

生物制品生产企业的公用系统，如水系统、供气系统等，在系统排空后，管道内会形成空气通路，病毒、致病菌可以通过管路污染其他系统及环境，应防止病毒、致病菌通过这种途径污染其他系统及环境措施。另外，有毒区和无毒区的公用工程系统供给时管路宜尽量分开，防止交叉污染[12]。

2  电气系统方面

GMP 规范第七十九条要求：设备的维护和维修不得影响产品质量。车间内生产设备的日常维护和维修是保证药品质量不可缺少的一部分，但日常维护和维修可能会对车间内环境造成不良影响，甚至影响产品质量。部分设计将配电柜、消防栓等设置在洁净区内，不便于日常维护和维修。在满足消防、行业规范等前提下，配电柜、消火栓等应尽可能设置在非洁净区和无毒区[13]。

此外，部分设计中存在较多管线组织外露的问题，不便于洁净区内清洁维护。洁净车间内的管线组织应该与各类机房的布置一起规划，采取不同的隐蔽措施。如管道竖井作为各类管线竖向集中空间, 应尽量毗邻机房布置。技术夹层作为管线水平分散空间, 要为管线的穿行及检修提供足够的空间[13]。

Part4  小结

生物制品洁净厂房由于其生产品种的特殊性，决定了工艺流程设计的复杂性和公用系统的特殊要求。这些特性对生物制品洁净厂房初步设计提出了较高的要求，除了满足生产工艺要求的基础外，还要考虑生物安全、消防、环保规范等因素。生物制品生产企业应与设计方充分沟通，使设计方全面了解生产过程、项目的定位及生产企业的特殊要求。按照生产过程和操作程序，科学、合理地进行平面布局和设备布置，最大限度地减少差错和交叉污染，在设计过程中不断地探索、分析和总结，设计出更优化的方案。