从临床前研发到商业化生产及上市，整个药物研发过程中会产生大量化学、生产和控制（CMC）数据，这些数据用于支持产品质量对比、阐明产品/杂质结构、评估关键质量属性、开发药物递送方式以及开发长期稳定的药品制剂。即使药物获批后，药品的CMC工作依然在继续，以支持产品的持续改进和市场策略。所以，产品生命周期管理跨越的时间段很长，覆盖的研发活动也很广。

 

这其中，许多支持性数据可能是在非cGMP的R&D实验室中生成的。尤其对于生物类似药，与参照药物进行药学对比研究几乎完全依赖于R&D中非cGMP方法生成的分析数据。然而，虽然针对不同阶段cGMP活动的监管指南比较成熟，但目前尚无针对非cGMP研究的CMC实验室的质量实践指南。当R&D实验室开展支持生物制品开发和生命周期管理的CMC研究时，也是希望产生的数据准确，且可以重复。这一原则几乎被所有R&D实验室所遵循。然而，R&D数据的可靠性可能受到多种因素的影响，包括未进行检测的不稳定的试剂或材料、未校准或超出误差范围的仪器（包括移液器）、设备故障（如冰箱、培养箱）、检测程序错误、文件记录缺失或不全、原始数据文件不完整、未记录的分析员错误等。R&D阶段质量差异可能会影响产品知识产权（IP）申请，影响合作伙伴的尽职调查审计，误导战略决策，影响投融资，并削弱公司的声誉等。此外，R&D阶段数据也可能会受到来自药品监管机构的审查。因此，确保R&D阶段数据的可靠性和可追溯性至关重要。

 

由于缺乏监管机构针对R&D阶段质量的指导文件，行业从业人员可能会错误地实施cGMP或GLP，亦或者可能什么也不做，做成啥样是啥样。当然，过度套用cGMP或GLP的要求，可能会创建一个过于受限的研发环境，抑制创新，延长研发周期，并增加药品开发成本。所以，既不能放任不管，也不能过度要求。众所周知，CMC研究框架中有既定条件（Established Conditions, ECs）和支持性信息（Supportive Information）是两个重要概念，前者指按照现行cGMP的法规要求进行的生产和检测活动，后者指在药品开发过程中生成的、用于支持向监管机构提交的数据和信息，但这些信息本身不受cGMP的直接约束。举个例子，根据ICH Q7，对于重组生物药物的生产过程，建立主细胞库（MCB）和工作细胞库（WCB）的活动不需要完全符合cGMP。虽然不受cGMP约束，但建立MCB/WCB的R&D活动需要有完整的记录，细胞库的表征和稳定性数据需要可靠且准确。监管指南将这些非cGMP的R&D研究定义为“支持性信息”。cGMP从用于上游生产的WCB的维护开始适用，则属于“既定条件”的范围。

 

很明显，R&D阶段的质量相关体系更多与“支持性信息”有关，这也是本文拟讨论的重点。

 

可能的监管风险

 

在IND和BLA申请中，“支持性信息”在Module 3模块呈现。监管机构要求支持性CMC数据必须准确且可靠，无论这些数据是来自药企自己的研发实验室，还是由CDMOs的研发实验室产生，这一点都是适用的。FDA在新药批准前检查（Pre-Approval Inspections, PAI）中，验证模块3中提交的支持性CMC数据的真实性与完整性是其明确目标之一。尽管FDA PAI的第一个目标是确认商业化生产和检测的cGMP合规性，但其他三个PAI目标均与质量风险管理与数据完整性相关，如下所示：

 

目标2：与申请的一致性

 

检查内容应包括实验室方法的检查，包括审计R&D 记录本等。确保申请文件中描述的生产工艺和质量控制方法与实际操作一致。

 

 

目标3：数据完整性审计 

 

 

审计产品数据的准确性和完整性。并非每个CMC数据汇总都需要审计。检查策略可能会选择开发过程中的关键数据集，将原始数据（纸质或电子版）——如色谱图、光谱图、实验室分析员笔记本以及实验室的其他信息——与CMC部分提交的汇总数据进行比对。检查申请文件中提交的数据是否完整且准确，确保所有相关数据均已提交。

 

目标4：对药物开发质量的承诺

 

目标4旨在评估企业的药品开发计划，包括其支持、定义、管理和持续评估其有效性的情况，以及其在支持药品质量体系持续改进中的作用。评估企业是否制定了全面的药品开发计划，以确保产品质量和工艺设计的科学性。检查管理层是否在药品开发过程中展现出对质量的明确承诺。评估企业是否建立跨学科的研发团队，以支持药品开发的各个环节。检查企业是否在药品开发过程中应用了质量风险管理原则，以识别和控制潜在风险。

 

在监管机构的现场检查中发现cGMP设施普遍存在数据完整性问题后，数据完整性体系的监管审查的形势就变得紧迫起来。因此，多个监管机构发布了指导文件，加强了对数据完整性及其质量体系建立的期望。FDA关于数据完整性的指导文件中指出，支持数据完整性的体系应能够在数据生命周期内轻松检测到错误、遗漏和异常结果。

 

由于支持性CMC研究不受严格的cGMP或GLP合规性约束（包括计算机化系统和电子数据的Part 11验证和控制要素），因此申办方有责任为其研发CMC活动创建适当的质量体系。

 

CMC R&D实验室基于风险的质量实践

 

下表是一个分级的研发质量风险管理框架示例表，主要基于数据在监管申报中的使用时间和方式划分的。其中，Tier 0和cGMP data不在本文讨论之列。Tier0仅用于内部支持初步CMC决策的研发活动，每家公司可自行评估风险，并实施最能平衡风险与时间和成本的质量实践。cGMP数据国内外已经有很成熟的监管指南。

 

 

R&D实验室质量体系框架

 

从广义上讲，药物开发数据在整个临床前、临床和商业化开发生命周期中的完整性，最终会影响制造药品的质量。Tier 0代表研发过程中的筛选/探索性研究，这些研究通常纳入申报资料，需要质量体系控制要求最低。cGMP数据与每个生产批次的质量紧密相关，如果不严格遵循cGMP要求，则产品出现质量问题的风险较高。

 

Tier 1和Tier 2是为非cGMP CMC研发研究设计的，用于收集支持性信息。Tier 1和Tier 2的研发数据可能会提交给监管机构，不过是在开发的不同阶段、出于不同目的或用于支持特定变更请求时提交。许多在早期开发中用于支持临床试验的CMC研究会在后期开发中更新和确认，例如用于工艺性能确认（PPQ）研究。在获得商业化批准（BLA/MAA）后，可能会进行额外的R&D实验室工作，以初步评估可能的上市后变更（PAC）。

 

Tier 1和Tier 2研发质量风险管理计划的框架内容举例如下：1）R&D研究中使用的原材料/试剂的控制；2）R&D样品保管链程序；3）设备管理（比如温度管控）；4）使用时仪器的性能是否符合要求；5）基于ALCOA+原则的文件记录/数据完整性，包括可追溯性、清晰可读、当时记录、原始记录、记录的准确性，而且记录应完整、一致、持久和可获取。以下会逐一介绍。

 

原材料和试剂的控制

 

Tier 1和Tier 2：原材料（如试剂、色谱树脂、参照品等）的质量必须是可接受的（通常是药典级或更高级别）。俗话说：“garbage in, garbage out！”。在早期开发中使用药典级材料有助于减少后续开发过程中出现的质量问题。

 

应建立基于风险的系统以确保原材料和试剂的质量，如依赖供应商的分析证书（CoA）、到货时的检测和/或稳定性测试。

 

所有实验室应在原材料/试剂上标注有效期（如果制造商未提供）。如果原材料已过期或不再适合其预期用途，则应丢弃。如果制造商未提供有效期，或者对于实验室自制试剂和关键试剂，可以通过科学推理（即根据准备材料的科学家的最佳判断）或通过实测研究来推导或延长材料的有效期。

 

除了未开封试剂容器上的有效期外，试剂还应标注开封日期。这对于不稳定的试剂（例如聚山梨酯）尤为重要。操作人员应在实验记录本中记录所有拟使用的原材料的批号和有效期，以及关键耗材（如色谱树脂、色谱柱等）的批号。如果在关键R&D研究中使用了过期的试剂或材料，则应记录其理由和对应开展的支持性研究。

 

样品的保管链程序

 

保管链程序是指从样品或证据的采集、收集、运输、存储到最终使用的整个过程中，对样品或证据的流转、管理和记录的系统性程序。其目的是确保样品或证据在整个过程中的真实性、完整性和可追溯性。Tier 1和Tier 2样品应具有唯一性或可区分的名称，接收实验室应记录维持保管链所需的信息（例如，接收日期以及样品的状态和身份）以及样品的存储位置。

 

受控温度单元

 

Tier 1：用于储存测试样品、参照标准品、检测对照品以及关键试剂或材料的受控温度单元（CTUs）应进行监控，以确保其维持正确的温度。每周至少进行一次确认性温度检查，并将结果记录在日志中。为了捕捉两次检查之间可能出现的温度波动，建议在每个CTU中放置一个数字式最小/最大温度计。每次温度检查时，记录监控期间的温度范围，并为下一个周期重置温度计。对于特定应用（例如样品孵育步骤、强制降解研究）的CTUs，在研究执行期间也应进行监控（例如使用最小/最大温度计），以确认实际温度是否符合预期。需要注意的是，最小/最大温度计仅提供温度范围，无法捕捉温度波动的频率或持续时间。如果储存或研究条件下的温度超出预期范围，其潜在影响应在Tier 1研发数据集中进行描述和说明。

 

Tier 2：用于储存和处理测试样品、参照标准品、检测对照品以及关键试剂或材料的CTUs也应进行监控，以确保其持续维持正确的温度条件，包括用于生物类似药比对分析（CAA）研究的参比制剂的储存和处理。然而，Tier 2的CTUs监控系统应能够捕捉温度波动的范围、频率和持续时间，而不仅仅是总体的最小/最大值。在科学合理的情况下，一些Tier 2的温控试剂和材料可以储存在Tier 1级别的CTUs中。此外，对于Tier 2研究中运输的高度关键材料和样品（例如生物类似药比对分析研究中的原研参比制剂），每次运输应包含温度监控设备。温度波动的潜在影响（包括范围、频率和持续时间）应在相关的Tier 2研发数据集中进行描述和说明。

 

R&D操作人员/分析人员培训

 

Tier 1：鉴于Tier 1工作处于开发的早期阶段且具有研发性质，实验室管理人员可以自行判断操作人员是否接受过充分的培训，无需培训记录文件。对于某些步骤，可以通过确认检测方法的正确执行来作为操作人员接受适当培训的证据。

 

Tier 2：Tier 2相关步骤的操作人员培训可以通过正式的培训记录进行留存，也可以基于书面经历（例如个人简历）来证明其具备该操作的技术资质。主管人员应通过操作人员对研究方案的执行和文件记录等相关实践的满意度，评估其对研发质量体系的理解。是否重新评估个人的培训资格由实验室管理人员自行决定。

 

仪器设备的认证/维护

 

Tier 1和Tier 2：分析仪器的安装应遵循制造商的建议，并可使用适当的对照样品进行测试，以确保仪器安装正确且按预期运行。可以进行研发仪器的正式安装和运行确认（I/OQ），但并非必须，尤其是在常规分析中进行了适当的系统适用性检查的情况下。

 

应使用系统适用性对照（适当的阳性和阴性对照样品），并记录相应的系统适用性结果，以证明仪器在使用时运行正常。例如，建议采用基于工作流程的性能指标，并使用已知的参考材料和空白缓冲液来证明色谱或电泳分离方法的适用性。

 

性能确认（PQ）可以通过使用针对每种仪器和工作流程建立的适当灵敏和特异的系统适用性指标来证明。应根据需要进行预防性维护（PM），以防止或纠正系统性能问题。

 

应使用适当的对照进行定期校准检查，以确保结果准确，并记录其校准状态（例如，是否在公差范围内）。例如，pH计应在使用当天进行三点pH校准。重量分析系统应在使用时或根据适当频率，使用经过NIST认证的砝码进行校准。体积系统应根据预期用途建立校准或验证计划。用于体积转移的移液管可能比用于含量/活性定量分析的移液管有较宽松的校准要求。分析人员应接受关于可能影响移液管适用性的因素（例如，掉落）的培训。

 

Tier 2：有效避免测量不准确的关键在于认识到在关键R&D研究中使用性能不佳或超出公差范围的仪器可能导致的潜在影响，并采取实际措施帮助实验室最大限度地减少生成错误数据的风险，这些数据可能会影响关键的CMC决策。然而，在Tier 2研究中（例如生物类似药的比对分析研究），通常对仪器性能和测量准确性的要求更高。对于高风险研究，用于确认研发仪器运行状态的严格程度应通过分析目的（例如，产品属性类型）、测试设计（例如，独立样本与并列样本）和测量性质（例如，定性、相对定量）的风险评估来证明。

 

数据的可追溯性、清晰性、及时性、原始性或真实性

 

Tier 1：无论什么分级，存储原始数据时都应遵循ALCOA+原则（国际上广泛认可的数据完整性标准）。数据应可追溯到具体用户，使用实验记录本（纸质或电子）或其他类似的记录系统来标识执行工作的分析人员、样品的唯一标识、用于收集数据的设备的唯一标识，以及数据收集和分析软件的名称和版本。

 

手写笔记和草图必须清晰可读，并尽可能在实验执行时及时记录在实验记录本中。实验室应考虑使用电子实验记录系统，该系统要求每个用户使用个性化且唯一的登录凭证，并且最好符合21 CFR Part 11的要求，这类实验记录系统现已广泛可用且相对经济实惠。尤其适用于生物类似药开发，因为其高度依赖于CMC开发实验室产生的分析相似性数据。使用纸质实验记录本的实验室应考虑纸质记录可能被视为“原始数据”，需采用额外的控制措施，例如witness签名，以确保数据完整性。

 

Tier 2：包括Tier 1的所有内容。此外，对于数据、元数据和补充电子文件，还应实施电子或纸质审计追踪，以便能够从结果追溯到原始数据、设备操作员以及使用日期和时间。

 

数据和文件的准确性

 

Tier 1和Tier 2：数据完整性实践还应确保数据的完整性、一致性、持久性和可获取性。由数据收集和分析软件生成的数据和元数据应以结果能够重现的方式存储。实验记录本应经过审核，以确保实验设计合理，并且记录的数据能够支持该设计。即使在Tier 1活动中，数据准确性不佳也会给公司知识产权保护带来显著风险。在Tier 2中，数据准确性不佳可能比Tier 1更严重地影响产品质量和/或潜在的产品的监管批准。

 

尽管CMC开发的实验室研究内容通常不受正式质量保证（QA）监督，但数据准确性的最终确认可以通过数据验证（DV）来实现，由独立于实验活动的个人进行。

 

需要注意的是，即使在Tier 1和Tier 2研究中已经进行了实验室级别的数据验证，这些研究可能在数月甚至数年后才会正式在监管申报中报告。为了增强信心，尤其是Tier 2数据的信心，一些公司可能会选择在提交文件时重新审查和确认数据验证活动。在提交关键研发数据之前进行这种回顾性验证可能特别重要，尤其是在历史数据由多个实验室生成且研发质量实践不一致，或者在某个实验室尚未实施这些实践的情况下。

 

Tier 1数据验证：由第二位科学家对科学方法进行审核。第二位科学家签署所有实验记录本，表明实验已被“阅读并理解”。报告通过抽查的方式与实验记录本记录进行核对，但不要求进行全部的数据验证。

 

Tier 2数据验证：第二个人对记录本和报告中的所有结果进行数据验证，并标记为“已读并验证”。如有需要，可以重新处理部分原始数据以抽查数据分析的准确性。如果实验记录本（纸质或电子）与原始记录不同，则需将实验记录本与原始记录进行核对。报告中的所有数据都需追溯到实验记录本。此外，从报告到提交文件的数据转录也必须进行验证。必须有100%的信心，确保第三方审查者或检查员可以从提交文件追溯到报告再到实验记录本，而不必担心数据完整性。同行评审必须进行记录和验证。

 

电子数据收集和数据分析的准确性与完整性

 

Tier 1和Tier 2：研发活动中，设备硬件记录的原始数据准确性通常依赖于设备供应商提供的数据收集软件。尽管这些研发活动的数据收集和分析软件不需要符合21 CFR Part 11法规，但实验室可以基于风险制定控制措施，以确保数据完整性。例如，某些研发仪器系统和数据分析软件可能被多名分析人员用于不同研究。对于共享仪器，可以接受使用单一实验室级别的登录名和密码访问系统，类似于设置单一管理员登录名和密码。这在多个用户需要在同一天内访问同一仪器且避免被其他用户锁定时特别高效。

 

然而，在这些情况下，必须通过一定措施在每次使用时记录使用系统的分析人员身份，确保与实验相关的元数据中包含该信息。无论采用何种管理或程序性控制策略，共享研发仪器和软件应用的每次登录和使用细节都必须记录在文档系统中（例如电子或纸质实验记录本），以便将电子数据位置、元数据和结果与执行工作的分析人员关联起来。

 

数据收集后，通常需要进一步处理以获得更准确和精确的结果。例如，色谱和光谱数据通常会被截断和/或基线校正，以去除不必要的数据点和系统性干扰。随后，数据会通过适合的数据分析软件（可能是设备供应商提供的、第三方分析软件或内部开发）进行进一步处理和/或转换。在数据转换过程中，必须避免以任何方式删除或操纵研发数据，以免无意中引入数据解释的偏差。

 

允许的数据转换操作包括：1）截断色谱数据中的流穿和洗涤部分；2）插值、外推和平滑处理，以增强数据分析而不掩盖关键数据；3）x轴和y轴平移，以对齐峰并便于更直接的数据可视化和比较；4）x轴和y轴数据归一化，即通过适当算法减去背景基线斜率或曲率，以改善与参比物质的视觉/化学计量比较，而不掩盖相关峰。

 

禁止的数据转换操作包括：1）伪造、操纵、篡改或删除数据以通过规格或验收标准；2）故意误导结果解释；3）缩放数据以掩盖可能的关键属性或杂质；4）调整系统输入或校准常数以获得期望结果；5）隐藏或消除原始结果。

 

数据分析软件可以是设备供应商提供的、第三方软件（例如Excel、Sedfit等），或者是内部开发的脚本（如VBA、Python、Matlab等）。

 

Tier 1：数据收集和分析的审计追踪在此阶段不是必需的。建议每季度进行一次数据存档。设备操作程序较为灵活，不需要在操作前进行文档化，但应在实验记录本中记录足够信息以便后续重现操作。

 

Tier 2：推荐对电子实验记录本中的数据进行审计追踪。数据、元数据和补充电子文件可以更频繁地备份（至少每月一次）。如果对数据进行了转换，应记录转换描述，并存储原始数据和转换后的数据（以及重要的中间转换结果）。

 

例如，在处理凝胶图像时，操作人员可能通过适当软件增强对比度，然后再次使用相同或不同的软件比较条带密度。在这种情况下，应存储原始凝胶图像、增强后的凝胶图像以及条带密度定量结果。应在设备操作标准操作程序（SOP）或适用的产品特定SOP（例如方法程序）中实施工程和/或程序性控制，以确保设备操作正确且数据分析具有必要的准确性。对操作程序的任何修改都应在实验记录本和适用的技术报告中记录。

 

再例如，肽图谱-质谱数据在高分辨率仪器上单个样本运行的数据量可能超过1 Gb。用于验证特定肽序列的数据可能包括母离子峰质量、碎片峰质量以及每种电荷状态（m/z值）。这种类型的数据处理需要大量的专业知识，有时还需要定制软件。要求第二位分析人员独立验证这种分析中的每一个数据点是不切实际的，但关键数据应在技术总结报告中记录，并在Tier 2中进行数据验证.

 

研发活动质量风险层级分配

 

鉴于将分级系统应用于CMC R&D活动仍可能存在一定的模糊性，以下提供了一些示例。

 

“阶段适宜”的质量体系（phase-appropriate quality systems）是cGMP中固有的一部分，同样地，某些CMC R&D研究也可以考虑“阶段适宜”的质量要求。我们推荐的研发质量体系严格程度是基于在产品开发的不同阶段，不准确的支持性信息可能对整体产品开发决策带来的风险水平。

 

结构与功能表征、杂质鉴定与表征、产品质量属性确定

 

生物制品的结构与功能表征是CMC开发的一部分，如ICH Q6B所规定，并在IND文件、BLA/MAA以及某些获批后的变更中提交给监管机构。到开发后期，药物原液和药物制剂在ICH货架期稳定性研究中观察到的降解产物也应通过分析方法进行鉴定和表征。尽管基因治疗和细胞治疗产品有时比蛋白更复杂，但它们也应进行某种程度的适当的结构和功能表征。这些表征活动是识别关键质量属性（CQA）的基础。

 

蛋白质、糖类、寡核苷酸、细胞产品和其他药物形式的生化和生物物理结构的阐释在技术上具有挑战性，需要使用数十种分析技术。许多用于结构阐释和产品降解产物表征的方法是前沿研发技术，例如高级质谱和光谱技术，这些技术通常由高度专业化的实验室运行。先进疗法通常使用电子显微镜或其他基于图像的物理分析系统来评估结构元素。

 

用于功能属性表征的方法也高度专业化，包括表面等离子共振、生物层干涉测量、电化学发光等先进技术。即使是传统的功能分析方法（如基于细胞的生物测定）通常也用于专门的R&D研究，例如结构/功能关系的表征。

 

通常，多种方法被用于鉴定产品结构和降解产物。例如，初级序列通常通过确认基因序列、完整质量、多波长紫外检测的肽图谱以及质谱检测来确定。

 

在大多数情况下，结构和功能研究或杂质表征的研究是定性的。

 

产品强制降解研究

 

对药物原液或制剂施加针对性的压力条件（如高温、高/低pH值、氧化、光照、搅拌等）可以揭示潜在的降解路径和产品风险，实现不同处方或生产工艺条件下的降解模式的定性比较。这些研究根据研究的性质可能属于Tier 1或Tier 2级。

 

产品标准品的建立、稳定性与桥接

 

在生产和测试操作中，会使用多种类型的标准品和原材料。与药典方法相关的标准品（如原材料和辅料）通常从商业来源获取，这些商业供应商负责其生产、校准、认证和稳定性。不过，即使存在外部认证的生物制品参考标准，也期望每个制造商使用这些标准来建立自己生产过程中的内部标准。

 

在早期产品开发阶段，产品标准品批次可能会采用单层级的临时参考标准体系进行管理。“单层级”意味着标准品直接用于QC测试，当需要新的标准品时，会将其与上一批次标准品进行对比验证。这种做法通常在短期内使用，且标准品批次的变化有限，因为长期使用单层级系统可能导致标准品出现不期望的漂移。

 

为了降低这种风险，在生物制品的质量控制和产品开发中，标准品（参考标准）的管理通常采用双层级体系，以确保产品质量的一致性和稳定性。双层级标准品体系包括主参考标准（Primary Reference Standard）和工作参考标准（Working Reference Standard）。主参考标准：由一个特定的产品批次经过严格验证后确定，作为最高级别的参考标准，用于校准和验证其他批次的标准品。工作参考标准：由另一个不同的产品批次经过主参考标准校准后确定，用于日常的QC测试。

 

分析方法开发与方法资质认证

 

R&D分析实验室测试方法可能来自药典（产品专论或通用方法），也可能是全新开发的（非药典方法）。用于QC产品放行和稳定性研究的方法需遵循阶段适宜的药典方法验证或非药典方法验证。所有QC方法（药典或非药典）都必须在其将被使用的cGMP实验室中验证其适用性。

 

关键非cGMP研究包括参考标准表征和桥接研究、用于PPQ支持的增强分析、后期和获批后的分析可比性研究，以及生物类似药产品的比较分析评估（CAA）需要使用适当资质认证的方法。实际上，对于生物类似药产品，FDA期望R&D方法资质认证包与cGMP QC方法的验证包一起提交。

 

尽管没有公开的 “方法资质认证”官方定义，但实际区别在于，方法资质认证研究包括ICH Q2诸多参数（如准确性、精密度、线性、特异性、检测限/定量限等），而方法验证研究则在预定义的接受标准内确认这些参数。资质认证数据通常用于通过展示ICH Q2参数的固有性能范围来帮助设定方法验证接受标准。资质认证数据也有助于通过展示相同材料的重复测量的精密度程度，为可比性研究和CAA中定量属性的最低接受标准范围提供依据。

 

Tier 1：R&D分析实验室应遵循Tier 1级的实验室建议，进行方法性能研究，以评估方法性能能力，并支持早期阶段的工艺和产品表征及可比性研究。

 

Tier 2：R&D分析实验室应遵循Tier 2级的实验室建议，进行方案驱动的方法资质认证研究、工艺可比性研究和CAA研究。由于这些是方案驱动的研究，任何偏差都应在报告中记录，未能达到接受标准的情况应进行调查，并对任何重新测试进行合理说明。

 

上游/下游工艺开发

 

上游和下游工艺开发涵盖了产品开发全生命周期中的广泛内容。通常临床前工艺开发范围有限，目标是生产纯度高且安全的药物，用于在体外和体内动物模型中测试生物学效应。即使毒理学研究供试品也不需要GMP，不过可以为首次人体临床试验的cGMP生产材料提供支持。随着药物进入I期至III期临床阶段，通常开始更加深入地研究生产工艺相关的操作参数和性能参数，遵循质量源于设计（QbD）原则，以确保药物原液和制剂在鉴别、效力（强度）、质量和纯度方面达到可接受的限度。

 

Tier 1：工艺开发实验室应遵循Tier 1的实验室建议，用于上游和下游工艺的开发/优化、药物原液冻融稳定性研究以及大多数早期阶段开发活动等。

 

Tier 2：晚期小规模工艺模型（SSM）的资格认证；Limit of In Vitro Cell Age（LIVCA）研究；unit operations的参数运行范围（PARs）和正常运行范围（NORs）评估；下游清除工艺研究；色谱柱清洁和使用寿命研究；工艺验证研究（保留时间研究、in use studies、可提取物和可浸出物测试等）。所有这些活动都应遵循Tier 2的要求。由于生产用主细胞库（MCB）/工作细胞库（WCB）或主病毒库（MVB）/工作病毒库（WVB）对cGMP生产有直接影响，其表征应采用Tier 2的合规性要求。

 

制剂处方开发

 

初步制剂处方开发研究通常与分析方法和工艺开发研究同步进行，因此可能早于cGMP方法的实施。这些研究中使用的材料可能来自不同的工艺。为了能够从任何早期制剂处方开发研究中得出可靠的结论，有必要记录原材料和试剂的批号、SOP编号，或者在没有SOP的情况下，在制剂处方开发方案和/或报告中记录分析方法的详细信息。

 

早期制剂处方开发研究分阶段进行，从筛选多种条件的前处方研究开始，接着是对有潜力的处方进行优化研究，最后是对候选处方进行长期储存研究。所采用的大多数方法与产品放行和稳定性测试的方法一致。

 

由于制剂处方开发研究是比较性研究，通常在同一个分析批中测试某一时间点的样品，这些研究在方法和仪器资质认证以及系统适用性等方面的要求相对宽松。因此，早期制剂处方开发研究可能属于Tier 1级。随着分析方法的锁定，制剂开发会陆续进入Tier 2，甚至对于拟用于放行或稳定性表征的分析方法，可能需要完全符合cGMP要求。

 

制剂处方开发并不一定在I期临床试验之前停止。临床剂量和其他因素可能需要对配方浓度、给药途径或给药装置进行更改，以增强患者的舒适性和/或依从性。当然，大致的研究步骤是相同的，从筛选开始，然后是优化，接着是长期研究，可能在实验室中开展即可，而不需要在QC/cGMP环境中进行。然而，最终的确认性研究，可能会记录在可比性评估中，将需要对放行和稳定性方法应用完整的cGMP。

 

制剂工艺开发

 

制剂工艺开发研究通常包括drug product handling studies和可提取物/可浸出物研究。drug product handling studies涉及药品与容器、给药装置、输液袋/管道的相容性表征，使用中的稳定性研究，光稳定性确认研究，运输稳定性研究等。可提取物和可浸出物研究用于识别容器/封闭系统中潜在的可提取化合物。这些研究包括开发/验证用于检测可提取化合物的研发方法，以及在容器封闭系统中对产品基质进行实时可浸出物研究。

 

Tier 1：包括PPQ之前的（包括IND阶段）drug product handling studies。

 

Tier 2：包括PPQ之后的drug product handling studies和使用中的微生物挑战研究。