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构建OMs:杂质谱和优化方向

嘉峪检测网        2023-05-26 10:27

OMs是一种活性很高离去基团,活性决定了角色,决定了杂质谱信息。
 
OMs的离去有两种方式,一是取代反应的交换,二是消去反应引入双键。以交换反应为目标,消去反应就是杂质,同时非目标亲核试剂的进攻交换也会影响杂质谱。反之也是这样,两者在碱性面前有竞争关系。
 
一、构建OMs的手段
 
1、MsCl为源
 
羟基和MsCl在碱性环境下构建OMs,会伴随产生对应氯化物的盐(有机碱或者无机碱)。
 
以羟基环己酮为例(羰基就是一个共轭信息,因为羰基引入的杂质不考虑)
 
对应杂质谱
 
氯进攻OMs,产生氯代杂质2
 
水进攻OMs,产生底物自身杂质4
 
碱性环境下消去OMs,产生双键杂质3,有些底物天生就不会消除,能形成共轭体系的有助于消去
 
底物4的羟基进攻OMs,产生醚1(碱性不够,一般不会发生)
 
 
 
2、Ms2O为源
 
羟基和Ms2O在碱性环境下构建OMs,会伴随产生甲磺酸的盐(有机碱或者无机碱)。
 
对应杂质谱
 
没有氯代杂质,其他杂质谱和MsCl一致。
 
二、优化方向
 
碱性越强,越有利于消去
 
温度越高,越有利于消去
 
水分越高,越可能出现平衡,需要多加MsCl或者Ms2O,和对应的碱
 
温度越低,氯代杂质越容易控制
 
极性溶剂,越有利于消去
 
三、研究评价
 
其实构建OMs的工艺一般不难,杂质控制的方向也很明确,优化思路也容易找。
 
基于后处理或者后续步骤的需要选择溶剂。
 
温度越低越好,
 
碱性越弱越好。
 
碱性环境的变化会涉及滴加碱到体系还是滴加Ms源到体系。
 
MsCl或者Ms2O的量不是关键的
 
四、难点
 
难点OMs的后续步骤,取代或者消去。
 
碱性强,有助于消去也有助于取代。
 
条件剧烈副产物会增加,条件温和不容易实现取代或者消去。
 
五、怎么研究
 
根据情况,研究是否可以一锅法,还是需要洗涤去除构建OMs产生的盐。
 
根据工艺杂质耐受,进行平衡取舍,别无他发。
 

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来源:原料药合成工艺开发