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嘉峪检测网 2023-05-30 11:38
药物涂层球囊扩张导管是指在《医疗器械分类目录》中分类编码为03-13-06下的带药球囊扩张导管,该产品的管理类别为Ⅲ类。
一、药物涂层球囊扩张导管性能研究实验要求
1、产品性能研究
应依据产品的具体特性开展适宜的性能研究,具体性能验证项目选择可参见表1。
表1具体性能验证项目
序号 | 建议开展的性能研究项目 | 是否建议列入产品技术要求 | 备注 | |
1 | 外观/外表面 | 是 | / | |
2 | 尺寸 | 导管外径 | 是 | 1.如果导管各段直径不同,建议逐段分别进行研究。 |
2.如果导管截面非圆形,建议对最大外径进行研究。 | ||||
导管有效长度 | 是 | / | ||
标称压力下的球囊长度 | 是 | / | ||
标称压力下的球囊直径 | 是 | / | ||
导管置入深度标记位置(如适用) | / | / | ||
导丝交换口位置 | / | 适用于Rx型球囊扩张导管。 | ||
球囊轮廓直径(折叠状态) | / | / | ||
3 | 与导丝的兼容性 | 是 | / | |
4 | 与导引导管/导引鞘的 | 是 | / | |
兼容性 | ||||
5 | 耐腐蚀性(如适用) | 是 | / | |
6 | 射线可探测性 | / | / | |
7 | 座 | 是 | / | |
8 | 水合性 | / | / | |
9 | 无泄漏 | 是 | / | |
10 | 峰值拉力 | 导管各段及导管与座连接处的峰值拉力 | 是 | 虽然YY0285.1标准中对于0.55mm以下产品未要求,但不意味着性能研究中不评估该风险。 |
尖端抗拉性 | / | |||
11 | 末端头端. | 是 | / | |
12 | 球囊再折叠形态 | / | / | |
13 | 扭转结合强度(如适用) | / | / | |
14 | 球囊疲劳;充起时无泄漏或损坏 | 是 | / | |
15 | 球囊直径与充盈压力的关系 | 是 | / | |
16 | 球囊额定爆破压 | 是 | / | |
17 | 球囊卸压时间 | 是 | / | |
18 | 流量(如适用) | / | / | |
19 | 模拟使用 | / | 在能模拟预期使用条件的模型中,评价球囊扩张导管的如下性能:推送性能、追踪性能、扭转性能(如适用)、球囊扩张性能、回撤性能、抗弯折性能等。 | |
20 | 药物涂层部分 | 药物的鉴别 | / | / |
药物的纯度 | / | / | ||
载药量 | 是 | 应包括药物含量测定和药物含量一致性测试。其中药物含量测定纳入产品技术要求,药物含量一致性测试作为研究性资料提交。 | ||
药物降解产物/杂质类型及含量 | / | / | ||
药物体外释放研究 | 是 | 可选择合适的靶血管模型(可不需模拟输送过程),在体外将球囊充盈至指定压力保持预期时间并卸压后,测试血管模型系统中的药物含量和/或球囊上剩余的药量。也可在模拟体液的温度下,选择合适介质在多个时间点动态评估药物释放情况。但上述两种方法均需结合药物体内释放相关研究信息判断体外释放研究方法的合理性。 | ||
溶剂残留 | 是 | / | ||
可降解载药基质的降解特性及降解产物安全性(如适用) | / | 对于预期具有可降解性的载药基质,应描述和评价其降解行为(如崩释、分解和/或溶解的机理),包括中间体和最终降解产物。 | ||
药物剂量密度选择 | / | 评价药物剂量选择的合理性,如需控制药物释放的,还需提供处方信息如比例以及处方筛选依据。当参考前代产品或同类产品选择含量/剂量,需评估产品设计差异的影响,如释放速率不同。 | ||
载药基质的选择 | / | 评价载药基质选择的合理性。 | ||
(如适用) | ||||
药械结合相互作用 | / | 评价药物、载药基质(如有)与器械三者间的相互作用。 | ||
药物涂层完整性 | / | / | ||
药物涂层厚度 | / | / | ||
药物涂层均匀性 | / | / | ||
与术中液体的相容性(如适用) | / | 如暴露与类似造影剂或生理盐水等术中液体时,应评价产品与术中液体的相容性。 | ||
MRI兼容性(如适用) | / | 如采用磁导航等技术时,应考虑热效应对组织损失和/或药物有效成分、基质降解的影响。 | ||
药物涂层牢固度 | / | 测试产品在通过导引导管/导引鞘插入、模拟解剖输送(不包括球囊扩张、卸压、撤回过程)后的药物含量,以评估药物涂层的牢固性。 | ||
剩余药量(如适用) | / | 测量模拟使用(包括插入、输送、扩张、撤回整个过程)后残留在球囊表面的药物量。 | ||
21 | 微粒表征 | / | 应根据合适的尺寸范围(如≥10μm、≥25μm、≥50μm等)对微粒进行计数及分类,并建议对微粒进一步进行化学表征和结晶度表征。 | |
22 | 化学性能 | 化学物质残留量 | / | 针对终产品中可能存在的有害化学物质,如生产工艺中引入的添加剂、材料单体等预期对人体有严重危害(如有致癌性、遗传毒性等)而需在终产品中严格控制的化学物质。 |
(如适用) | ||||
重金属 | 是 | 注意单独制定镉含量。 | ||
pH | 是 | 若药物涂层材料导致某项化学性能结果异常时,建议对无药物涂层产品进行测试,确认其化学性能是否可接受,同时结合药物涂层材料的临床应用史及生物相容性数据,综合评价。若药物涂层可安全用于人体,且无药物涂层产品化学性能结果正常,可不在产品技术要求中制定该项化学性能。 | ||
蒸发残渣 | 是 | |||
还原物质 | 是 | |||
紫外吸光度 | 是 | |||
23 | 环氧乙烷残留量(如适用) | 是 | / | |
24 | 2-氯乙醇(如适用) | / | / | |
25 | 无菌 | 是 | / | |
26 | 细菌内毒素 | 是 | / | |
27 | 与产品配套提供的附件性能(如有) | 是 | / |
对于药物涂层球囊扩张导管的一般性能研究项目,可参考《球囊扩张导管注册技术审查指导原则》进行制定,如外观/外表面、尺寸、与导丝的兼容性、与导引导管/导引鞘的兼容性、耐腐蚀性(如适用)、射线可探测性、座、水合性、无泄漏、峰值拉力、末端头端、球囊再折叠形态、扭转结合强度(如适用)、球囊疲劳或充起时无泄漏或损坏、球囊直径与充盈压力关系、球囊额定爆破压、球囊卸压时间、流量(如适用)、模拟使用等。
对于药物涂层球囊扩张导管,还需开展以下研究:
1.1药物部分研究
药物的鉴别和纯度、载药量、药物降解产物/杂质类型及含量、药物体外释放研究、溶剂残留等;
1.2可降解基质的降解特性及降解产物安全性(如适用);
1.3药物剂量密度选择依据;
1.4载药基质的选择依据(如适用);
1.5医疗器械与药物的相互作用;
1.6药物涂层分布研究
1.6.1药物涂层完整性
药物涂层完整性表征是对球囊上药物涂层外观的定性评估。需在各种放大倍率下直观地表征涂层属性和覆盖异常(建议选择20X-200X放大倍率,在低倍率下粗略目视检查球囊涂层表面,对其中观察到的表面异常在高倍率下进一步检查)。表征需在代表整个涂层球囊表面的区域上进行,针对刻痕球囊等具有不同应力区域的产品需评估高应力/应变和低应力/应变的两个区域。需明确评估时球囊构型情况(如球囊充起、部分充起或未充起状态,但不宜为折叠状态)及构型选择理由。在球囊充起期间可以使用模拟的生理条件(例如体温、模拟血管)。
1.6.2药物涂层厚度
药物涂层厚度应采用定量表征,测量沿球囊表面多个代表点的局部药物涂层厚度。需选择适当的测量位置(如沿球囊有效长度方向和沿球囊圆周方向)和测试次数,测试段数量的选择可参考药物涂层完整性和药物涂层均匀性的结果。对球囊特定特征或标志处(褶皱、刻痕球囊的金属结构处等)也应当评估。提供测量时球囊构型情况(如球囊充起、部分充起或非充起状态)并提供球囊构型选择理由。在球囊充起期间可以使用模拟的生理条件(例如体温、模拟血管)。厚度测量方法包括使用直接测量或轮廓测量的横截面成像法。
1.6.3药物涂层均匀性
药物涂层均匀性宜采用定量表征,将实际区域药物含量与预期片段药物含量进行比较。应表征药物涂层沿球囊有效长度(纵向)和圆周(周向)的均匀性。需明确测试时球囊构型情况(如球囊充起、部分充起或非充起状态)及构型选择理由。明确测试段的尺寸(如长度、面积或质量)和被测球囊分段数量的选择的理由,纵向均匀性一般推荐测试节段长度在10-30mm之间,如球囊长度允许应至少选择三个节段,周向均匀性建议至少选择两个段。
1.7与术中液体的相容性(如适用);
1.8磁导航环境下的安全有效性研究(如适用);
1.9药物涂层牢固度;
1.10剩余药量(如适用);
1.11微粒表征
对于药物涂层球囊扩张导管,微粒计数研究一方面用于说明制造工艺稳定性,另一方面可为体内安全性提供相关信息,因此需关注微粒的产生情况,宜根据合适的尺寸范围(如≥10μm、≥25μm、≥50μm等)对微粒进行计数及分类,并建议对微粒进一步进行化学表征和结晶度表征。表征微粒时,应结合表2中的相关考虑因素建立合适的方法进行表征。
表2 微粒表征宜考虑的相关因素
1. 表征模拟过程 | 微粒表征应考虑产品通过血管模型插入、输送、扩张、卸压和撤回过程中从产品及附件中释放的预先指定尺寸范围内的微粒数量。 |
2. 微粒可能来源 | 微粒来源可能包括球囊药物涂层、球囊导管系统、产品其他涂层、手术过程中使用的辅助设备和微量环境污染物。 |
3. 化学表征样品 | 建议选择代表性微粒样品进行化学表征, 以确定微粒材料的化学特性和可能来源。 |
4. 测试系统及测试方法学验证 | 建议对测试系统(包括血管模型、模拟血管(如适用)和微粒收集烧杯(如适用))进行适当的加标回收研究。 |
其中血管模型是模拟或复制临床相关并具有足够挑战性的解剖脉管系统的几何模型,产品扩张前需通过此预期解剖结构进行输送。血管模型内应有用于球囊扩张的扩张位点或连接到模型的模拟血管。 | |
模拟血管是指模拟在复制预期临床扩张部位的几何特性、机械特性和/或化学特性的脉管系统。 | |
宜使用代表待研究尺寸的微粒标准品进行加标回收率研究。建议回收微粒在≥10μm和≥25μm尺寸范围内满足≥90% 回收率。量化的最大微粒尺寸应基于回收率≥75%的尺寸。建议最大尺寸至少为50μm。 | |
5. 模型选择 | 根据实际临床应用场景选择合适的解剖模型进行产品的模拟使用(包括输送、扩张等),并提供相关选择依据。针对冠脉产品,产品模型可参考ASTM F2394-X中2.4的模型。 |
在模拟产品输送过程时,血管模型应能模拟具有足够挑战性、曲折的解剖路径几何形状,并宜结合临床使用选择合适的血管通路。不同的预期扩张部位(如颈动脉、冠状动脉、或股动脉)或不同的穿刺部位(如股动脉或桡动脉)宜考虑不同几何形状的血管模型或结合风险分析选择代表临床最苛刻条件的血管模型;还宜考虑血管通路的成角问题。 | |
在模拟产品扩张使用时,也宜选择合理的血管模型或模拟血管,合理地代表药物涂层球囊预期的临床扩张部位。 | |
6. 血管模型关键特征考虑 | 模拟产品输送时,选择适当血管模型宜考虑的关键特征包括:管腔直径、弯曲半径、弯曲反转、刚性、系统清洁能力、微粒回收能力、与产品直接接触的血管模型内壁材料的摩擦系数等。 |
模拟产品扩张时,选择适当血管模型或模拟血管宜考虑的关键特征包括:几何形状(如管腔内径、曲率半径、锥度,如适用)、机械特性(如径向顺应性、柔韧性、摩擦系数)、化学特性(如存在的润滑剂、其他制造助剂、材料与药物涂层的相互作用)。 | |
7. 测试溶剂及测试条件选择 | 推荐使用符合药典或相关标准要求的水作为溶剂,如果合理,也可以使用其它溶剂。 |
在进行模拟产品输送时,推荐在37 ± 2°C 的水环境中通过血管模型进行输送。 | |
在进行模拟产品扩张时,应在适当大小的内腔内充盈至额定爆破压力,以保证完全贴壁。还宜根据产品使用说明书选择合理的球囊充起时间。如果说明书中允许药物涂层球囊多次充起,则重复充起和卸压至说明书中允许的最大次数。 | |
8. 结果评价 | 需提供微粒尺寸和计数,推荐根据中国药典相关方法计数,如采用其它方法,提供合理说明。 |
对≥10μm的微粒,建议选择代表性微粒进行微粒化学表征和结晶度表征,可通过多种方法(如能量色散 X 射线光谱、傅里叶变换红外光谱、拉曼光谱、质谱、差示扫描量热法或衍射技术)中的一种进行上述表征,也可通过两种或多种方法的组合来充分表征结晶度。在进行微粒表征,特别是结晶度表征时,可能需要混合多套样品的微粒以满足检测方法最低样品量的要求。 | |
微粒的化学鉴别和结晶度信息主要用于对微粒持久性、溶解性或其他可能与体内安全性相关的动力学行为进行讨论,若不适用需详述相关理由。 |
开发人应根据产品设计输入要求进一步确认研究项目的充分性,如产品宣称有特定设计,还应根据产品设计特点设定相应的研究项目。对于药物涂层球囊扩张导管可进行客观判定的成品功能性、安全性指标,应将其列入产品技术要求。
开发人需明确各项性能指标的设定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。对于自建方法,还需明确相应的依据并进行方法学验证。
对于性能验证方案中的每项测试,取样计划应能保证每个参数的测量数据具有足够的代表意义。取样计划应能代表产品相关参数的最恶劣情况(如药物含量、药物相关杂质等),且能够充分代表所有的器械设计。取样应充分代表产品制造的正常波动。对于药物相关部分,应至少对3个批次产品的含药部分进行分析。对于指定置信度和可靠性参数的测试,样本量的大小应有统计学基础;对于所有的测试,应说明测试样品数量的合理性。
开发人需开展产品性能验证,验证至少包含以下内容:
(1)验证目的。
(2)验证样品的规格型号及选择依据。
(3)验证样本数量及其确定依据。
(4)验证项目及其接受标准、试验方法。
(5)验证结果及数据分析。
(6)偏差分析(如有)。
(7)验证结论。
2、生物相容性评价研究
该产品宜参考GB/T 16886系列标准开展生物学评价,必要时 开展生物学试验,其中药物涂层部分对机体的影响一般大于30天,因此,带有药物涂层的球囊宜参考持久性血液接触的植入器械(>30天)进行评价,无药物涂层的基础导管或除药物涂层球囊以外的管体部分宜考虑按照与循环血液接触时间有限(<24小时)的外部接入器械进行评价,宜重点关注药物涂层相关长期风险并进行生物相容性评估,如需要进行生物学试验的,部分项目(如亚慢性毒性、植入、遗传毒性)可考虑在动物试验中结合局部给药的毒理学数据合并评估;也可进行适当的化学表征和毒理学风险评估以豁免某些生物相容性试验(例如亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、遗传毒性、致癌性)。
对于产品所含药物可能影响生物学试验结果的,开发人可结合药物的作用方式、临床获益论证药物引入的生物学风险是否可接受。
当产品含有某种已经获得批准用于其他用途的药品时,开发人可结合药品安全性资料评价产品的安全性,但需考虑新的组合方式是否会使已经确定的或已经了解的安全性、有效性发生改变。
如产品使局部或系统的药物暴露大于已经批准的药品剂量范围,则可能还需要进行附加的安全性研究。
可能需开展其他必要的试验以评估药物自身特殊的生物学风险(毒理学风险),如局部毒性评估、致突变风险或其他毒理学试验。对应用于神经血管系统的产品,还需进行神经系统毒性评估。
3.生物安全性研究
对于含有同种异体材料、动物源性材料(例如虫胶)或生物活性物质等具有生物安全风险的产品,应当参考《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则(2017年修订版)》开展相应生物安全性研究。
4.灭菌工艺研究
明确用于保证产品无菌的质量保证体系,明确灭菌工艺(方法和参数)和无菌保证水平(SAL)。药物涂层球囊扩张导管的无菌保证水平(SAL)需达到10-6。若灭菌使用的方法容易出现残留,应当明确残留物信息及采取的处理具体方法和条件,并开展研究。
需要注意的是,应评价灭菌工艺对药物涂层的影响,灭菌后药物涂层应满足预期设计要求。
5.产品货架有效期和包装研究
适当时,开发人可参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》开展产品的稳定性研究,对于药物相关的稳定性,建议参考药品相关指导原则进行稳定性研究,如对放置条件的选择等。
6.临床前动物试验
可依据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分:决策原则》决策是否需开展动物试验研究。开展动物试验研究时宜符合《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分:试验设计、实施质量保证》中的相关建议。
对于药物涂层球囊扩张导管,在药物成分及含量、剂量密度、载药基质、药物配比的选择、产品安全性研究以及所含药物的药代动力学研究中,可考虑进行动物试验。
药物涂层球囊的药物成分及含量、剂量密度、载药基质、药物配比如已有相关文献信息、数据库信息等资料支持的,参考动物试验相关指导原则进行论证性分析;如为全新设计的,应充分评估新设计引入的风险,必要时通过动物试验进行评估。
药物涂层球囊扩张导管的安全性研究应充分评估、确认治疗靶血管部位的药物输送、组织反应及安全性。主要观察指标为器械的操作性能、输送性能(输送到目标治疗部位的成功率等)、药物输送性能(如药物球囊扩张前的药物损失率)、临床安全性能(如死亡、动脉穿孔、急性血栓形成、严重限流夹层等严重的操作/器械相关并发症的发生率)、血管造影性能、血管治疗部位/下游非靶组织的组织形态学分析、组织病理学分析等。试验周期应观察到靶血管部位组织的药物浓度低于定量限,机体对药物的应答反应基本达到稳定状态、治疗部位的组织修复完成。
为评估药物的治疗剂量与中毒剂量的范围,充分保证动物试验的药物安全性结果能外推到各种临床条件下的安全使用,通常还建议进行安全边际(Safety Margin)剂量研究,安全边际剂量常采用数倍于药物涂层球囊的治疗剂量,一般推荐选择3-5倍于治疗剂量。安全边际剂量研究可单独进行,也可以在安全性研究或药代动力学研究中合并进行。
同时,还宜对药物涂层球囊扩张导管(终产品)中的药物开展药代动力学研究。虽然通常药械组合医疗器械中的血药浓度远远低于单独作为药品使用后的浓度,但局部组织浓度可能会远远高于药品的血药浓度,宜特别关注局部组织药物浓度变化情况。一般建议选取多个时间观察点,测量血浆、治疗部位血管组织、下游肌肉/组织的药物浓度,以动态观察上述部位药物浓度的出现、达到峰值水平、低于定量限的变化趋势。体内的药代动力学研究需考虑多个药物涂层球囊重叠使用的情形,宜评估最高药物暴露剂量水平下的药代动力学,如未考虑重叠使用的,应在说明书中警示不能重叠使用。
来源:嘉峪检测网