体外诊断试剂是指用于人体样本体外检测的试剂产品，除用于血源筛查和采用放射性核素标记的体外诊断试剂外，均归属于医疗器械监管。它包括试剂、试剂盒、校准品、质控品等，具备预测疾病、诊断疾病以及预后观察和健康状态评价的能力，对提高医疗质量、降低医疗成本具有重要作用。因此，建立完善的监管制度以确保体外诊断试剂备案和注册的规范性和产品安全有效性至关重要。
为贯彻落实《体外诊断试剂注册和备案管理办法》《医疗器械监督管理条例》的监管要求，持续推进监管的科学性，确保监管手段的完善性、切实提高监管效率，本文对体外诊断试剂注册相关的政策法规、分类规则、执行标准、审查指导原则、特殊程序等进行综述和分析，有利于从业人员和监管人员全面掌握注册制度的关键环节和配套要求，提升体外诊断试剂产品监管的科学性、准确性，提高企业开展相关产品注册的效率和质量。
一、产品分类规则及执行标准概况
我国医疗器械分类实行分类规则指导下的分类目录制，分类规则和分类目录并存，以分类目录优先。现行的《6840体外诊断试剂分类子目录（2013版）》（简称2013版目录）于2013年发布，后续又发布了《关于过敏原类、流式细胞仪配套用、免疫组化和原位杂交类体外诊断试剂产品属性及类别调整的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第226号，简称226号通告）和《关于调整<6840体外诊断试剂分类子目录（2013版）>部分内容的公告》（国家药品监督管理局公告2020年第112号，简称112号公告），对体外诊断试剂产品管理类别予以明确。上述文件对体外诊断试剂的监管和行业发展起到了积极的推动作用。近10年来，体外诊断产业迎来了高速增长期，新技术、新方法、新靶标不断涌现，产品数量和种类急剧上升。2013版目录、226号通告和112号公告不能完全满足监管和产业需求，且部分产品管理类别与2021年10月发布的《体外诊断试剂分类规则》[简称《分类规则》（国家药品监督管理局第129号）]不完全一致，部分产品的分类与其风险分类存在容易模糊等问题。
《分类规则》以国际医疗器械监管者论坛（IMDRF）分类规则为参照，增加了产品风险程度的主要影响因素，并明确分类的判定规则，将体外诊断试剂分为3个大类，23小类。23个小类中第一类体外诊断试剂分为3项，第二类12项，第三类7项。同时，国家药品监督管理局（简称“国家药监局”）组织启动了《体外诊断试剂分类目录》修订工作，分类编码方面继续沿用6840，以避免已注册体外诊断试剂产品因分类编码调整而变更注册、变更生产许可等，减少对行业的影响。
标准是经济活动和社会发展的技术支撑，是国家基础性制度的重要方面。截至2022年12月，我国拥有医疗器械标准化技术委员会和分技术委员会26个，医疗器械标准化技术归口单位10个，体外诊断试剂标准的制定和修订工作由全国医用临床检验实验室和体外诊断系统标准化技术委员会SAT/TC136来完成。基于医疗器械标准的特殊性，国家保留了医疗器械强制性国家标准和医疗器械强制性行业标准。新修订的《医疗器械监督管理条例》进一步明确了医疗器械强制性行业标准的法律地位——等同于强制性国家标准。医疗器械产品技术要求不得低于产品适用的强制性国家标准和强制性行业标准。
二、临床评价管理
为了改进体外诊断试剂的临床评价管理，确保医疗器械的安全性和有效性，国家药监局和国家卫生健康委员会联合修订了《医疗器械临床试验质量管理规范》，该文件自2022年5月1日起开始实施，为临床试验管理、监管审计以及临床安全提供了适用的法规和指南。为配合《医疗器械临床试验质量管理规范》的实施，达到更好地开展临床实验的目的，2022年3月31日，国家药监局发布《医疗器械临床试验方案范本》《医疗器械临床试验报告范本》等6个文件，与《规范》一同实施，为临床试验结果的准确性和科学性提供了基础。
随着医疗器械法规不断完善，为确保体外诊断试剂的高质量和规范管理，国家药监局于2018年9月发布《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（2018年第94号），对之前公布的免于进行临床试验的体外诊断试剂目录进行修订，印发《免于进行临床试验的体外诊断试剂目录》；并在此基础上，于2019年12月13日对目录进行又一次修订，其中新增23项，修订4项。此后，国家药监局于2021年1月19日发布免于进行临床试验医疗器械目录（第二批修订）的通告，对共计7个产品进行修订。至此，免于临床试验的体外诊断试剂目录不断完善。2021年9月16日，国家药监局发布最新版《免于临床试验体外诊断试剂目录（2021年）》（国家药监局通告第70号），将可以免于临床试验的体外诊断试剂进行汇总，共计14类，423种。该版目录明确指出患者自测或新生儿检测体外诊断试剂不可以免于临床试验，而试验条件设定试剂和流式细胞分析用通用计数试剂等Ⅱ类产品应归属于免于临床试验的产品范畴。免于临床试验的体外诊断试剂目录的不断完善，有利于节约资源、提高效率，更好地进行体外诊断试剂评价管理。
为指导体外诊断试剂的临床试验管理工作，2016年，原国家食品药品监督管理总局发布《开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告》（2016年第98号），明确了监督抽查工作的要点和程序，提出了医疗器械临床试验现场检查要点和程序，规定只有具备试验所需条件并且按照相关流程完成备案的临床试验机构才可以开展试验，评估体外诊断产品，截至2023年2月，全国已有1191家机构完成医疗器械临床试验机构备案。2017年11月，原国家食品药品监督管理总局发布《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》（2017年第145号公告），对临床试验机构应具备的条件提出具体要求，对医疗机构的资质、专业技术水平、组织管理能力、伦理委员会等做出具体规定。
三、审查指导原则
国家药监局作为国家监管机构，在指导性文件《医疗器械技术审查指导原则》中制定了相关指南，适用于监管和指导医疗器械的注册工作，有助于提高注册审查质量。审查指导原则不是强制性的指导文件，是风险管理、审查、注册申报和临床评价等内容的参考。截至2021年5月底，国家药监局已发布指导原则399项，其中与体外诊断试剂相关的有140项。为进一步明确体外诊断试剂分析性能评估的技术要求，国家医疗器械技术审评中心起草发布《定量体外诊断试剂分析性能评估指导原则》，以明确体外诊断试剂产品性能评估的技术要求。
四、讨论
当前，体外诊断试剂进入快速发展的新阶段，国内市场规模持续扩大，上市公司数量、产品研发投入、设备出口以及对产品研发的投入均呈现上升趋势。而恶性肿瘤的发病率不断增长，使个体化精准医疗成为发展主流。另外，体外诊断试剂在居民的健康管理方面发挥着不可替代的作用，是辅助疾病早期筛查、预后和治疗的有力工具。在行业蓬勃发展的同时，也暴露出我国体外诊断试剂行业在监管方面存在的问题，带给我们如下启示：
法律法规是保障产业规范有序发展的源动力。加强和维护医疗器械的安全是当前面临的主要问题，法律法规是保障行业可持续发展和保护行业权益的关键，医疗器械法律法规必须根据行业发展与时俱进，才能确保消费者的安全，对新问题，要根据行业发展特点，及时创新监管方式。一方面，要加强事前监管，对产品、服务质量和广告宣传等问题常抓不懈，压缩实施侵权行为的空间；另一方面，要强化社会监督，畅通维权渠道。今后，应切实加强医疗器械安全工作，执法从严，同时，应进一步加大医疗器械安全知识的宣传力度，落实相关制度，提高医疗器械安全责任意识。
加速加大新兴产业医疗器械标准研制，发挥标准的技术支撑作用。国家药监局可以根据监管需要，按程序确定医疗器械标准化技术归口单位，梳理收集部分团体标准，对团体标准进行补充完善，进一步推广应用。同时，也应加强对企业注册标准的管理，国家标准管理部门应加强对企业执行标准理论知识的培训，切实提高产品执行标准的质量。另外，针对标准的制修订周期长、内容不全面等问题，建议相关部门结合国家监督抽检、省市监督抽验等上市后监管收集到的数据和结果，及时变更产品执行标准，及时修订有关标准的漏洞。
强化企业主体责任意识，促进企业完善质量管理体系。医疗器械注册人、备案人是产品质量保证的第一责任人，落实企业质量安全主体责任，是提升产品质量水平的根本途径。严抓责任约谈和日常监管，增强企业主体责任意识，把责任约谈作为督促企业全面落实主体责任的重要举措，防范和及时消除质量安全隐患，筑牢产品质量安全底线。另外，监管部门可以对企业开展体系检查，指导、推动生产企业建立完善质量管理体系。在体系检查的基础上，针对存在的质量管理问题实施质量管理风险调查及能力提升项目，针对性帮扶指导生产企业完善质量安全管理体系。
加强各方面监管力度，强化监管专业能力，确保体外诊断试剂行业的高质量发展。在体外诊断试剂的监督抽验任务中，抽查情况总体良好，但仍存在个别产品检验不合格和贯标率低等问题，暴露出监管力度不足和监管专业能力欠缺等问题。未来，监管部门应加强对产品研发、生产、经营等方面的监管力度，针对问题产品对临床试验管理方案进行调整和完善，通过加强贯标工作、合理制订抽验计划以及完善抽验模式等措施，确保体外诊断试剂行业的高质量发展；对于没有标准支持的产品，国家标准化技术归口单位应在保证适用性与可行性的前提下，试行一部分团体标准，待积累经验后对标准进行完善，进一步推广并定期修订。
来源：《中国药事》2023年7月第37卷第7期《专栏：我国体外诊断试剂产品注册管理现状分析》作者：姜文等
