摘要：假冒伪劣药品危害公众健康，打击药品掺杂掺假是世界各国药品监管机构的普遍共识。补充检验方法作为药品质量标准的补充，用于甄别药品中可能存在的掺杂掺假情况，对净化药品市场发挥重要的作用。中国十分重视通过补充检验方法打击药品掺杂掺假行为，法律法规健全，并出台了相关指南。通过分析补充检验方法相关政策法规和国家药品抽检建立补充检验方法的要求、优势和基本流程，以及2013 年来获批的情况，可以发现国家药品抽检工作对补充检验方法的建立具有多方优势，取得了丰硕的成果。建议国家药品抽检工作中发挥优势加强补充检验方法的建立，利用探索性研究手段开展已批补充检验方法再评价，将“绿色化学”理念运用于补充检验方法建立工作中。
随着科学技术的发展，药品造假手段愈加隐蔽，不法分子往往利用药品标准的检验方法专属性不强或检验项目不全等不足，在药品中掺杂掺假、染色增重。禁止药品掺杂掺假是世界各国的普遍共识。美国、欧盟等国家和地区药品管理法规中均明令禁止这一行为，其监管措施包括现场检查和上市后抽检等，其中涉及的检验依据以药典等质量标准为主［1-2］。中国对于可能掺杂掺假的药品，质量标准无法检验时，所借助的重要手段之一为药品补充检验方法和检验项目（ 下文简称“补充检验方法”）［3］。因此，补充检验方法的建立对打击掺杂掺假，净化药品市场具有重要意义。
作为打击假冒伪劣药品和挖掘潜在质量安全风险的重要监管手段，国家药品抽检要求承检机构使用已批准的补充检验方法对药品进行检验［4-5］的同时鼓励承检机构结合监管需要，通过探索性研究积极建立补充检验方法，增强了打击药品掺杂掺假的力量。笔者梳理补充检验方法的相关法律法规和国家药品抽检的建立要求，分析优势和成果，提出进一步加强和完善建立工作的建议，以期为进一步做好国家药品抽检中补充检验方法建立提供参考。
1、相关的政策法规
为了应对假冒药品带来的风险，国内外药品监管机构出台了相应的政策法规。欧盟委员会颁布的“2011/62/EU 指令”（Directive 2011/62/EU），也称《EU-FMD欧盟反假药法案》，要求欧盟成员国境内的制药企业、进口商、批发商和药店制定防范假药的措施，其中包括对药品包装的赋码、药盒设置防篡改安全装置、追溯数据上传及验证等多个重要环节等［6］，并且欧盟委员会和欧洲议会随后制定了一系列实施计划，使之逐步完善；美国颁布的《药品供应链安全法案》（DSCSA）要求药物供应链中的企业，包括生产商、分销商、批发商等，对商品进行序列号管理、记录交易历史，并对可疑企业进行现场检查，根据药典中的规格、含量或纯度等对可疑药品进行检验［7］。
中国也有相应的政策法规打击假药。《中华人民共和国药品管理法》规定，禁止生产销售假药［8］；《中华人民共和国药品管理法实施条例》规定，对有掺杂、掺假嫌疑的药品，在国家药品标准规定的检验方法和检验项目不能检验时，药品检验机构可以补充检验方法和检验项目进行药品检验；经国务院药品监督管理部门批准后，使用补充检验方法和检验项目所得出的检验结果，可以作为药品监督管理部门认定药品质量的依据［9］。
早在2003 年，原国家食品药品监督管理局发布了《关于报请批准用补充检验方法和项目进行药品检验有关问题的通知》，药品补充检验方法和检验项目工作正式启动［10］。2012 年2 月，《国家药品安全“十二五”发展规划》［11］要求加强药品补充检验技术的研究，把它作为健全药品检验检测体系的1 项措施。2017 年2 月，《“十三五”国家药品安全规划》［12］要求，根据需要及时制定发布一批药品补充检验方法。2018 年1 月5 日，原国家食品药品监督管理总局根据监管工作需要发布《药品补充检验方法研制指南》［13］，以规范和指导药品补充检验方法建立工作，强化检验检测技术对药品监管的支撑作用。2019 年7 月，国家药品监督管理局发布的《药品质量抽查检验管理办法》［14］，鼓励药品检验机构开展药品补充检验方法研究。
2、补充检验方法的相关要求
国家药品抽检探索性研究以问题为导向挖掘药品质量风险，研究新技术、新方法，提高检验技术水平，是科学全面评价药品质量状况的技术手段［15］。近年来，一些利欲熏心的不法分子使用非药用部位或淀粉甚至泥沙等染色后掺入药品牟取暴利，还有使用过苏丹红、金胺O、808 猩红等有毒有害的染料染色劣质药品以次充好的情况［16-17］。
针对这些不法行为，原国家食品药品监管总局于2014 年7 月印发了《关于国家药品计划抽验质量分析指导原则的通知》［18］，要求药品抽检要以发现质量问题为目标，药品质量研究与分析应以问题为导向，围绕排查质量问题和风险开展探索性研究，结合当前药品监管中的突出矛盾和问题从可能影响药品质量的关键因素和高风险因素入手着力排查和揭示潜在质量隐患。并且《国家药品计划抽验质量分析指导原则》［18］要求承检机构针对处方工艺、现行标准与质量存在的主要或重要缺陷、标准检验发现的问题开展研究，围绕质量评价、质量控制和质量提高来进行，并提出解决问题的办法或建议，探索性研究的内容应当是影响本品质量的关键因素，对于新建的补充检验方法要说明探索性研究项目详细研究方法，样品与对照品的典型图谱或照片，研究结果与结论，并按中国药典附录进行方法学验证，说明修订或增订检验项目的依据，限度修订或设定的依据，对全部样品进行检验并统计分析检验结果。以上规定为国家药品抽检探索性研究中建立补充检验方法提供了制度保障和指导原则，有利于推动该项工作的开展。
3、补充检验方法的中国优势
国家药品抽检作为我国规模最大、层级最高、涉及面最广的药品上市后抽查检验工作，在探索性研究中建立补充检验方法具有诸多优势，主要包括品种优势、样品量优势、技术优势。
药品分析方法开发、验证与转移及相关申报资料撰写
3.1 品种优势
国家药品抽检品种的遴选原则包括日常监管中发现问题、不良反应集中、投诉举报较多、舆情关切度高等多个方面。掺杂掺假现象往往是导致上述问题的原因。因此，国家药品抽检对这些药品进行重点抽检在一定程度上可以覆盖需要补充检验方法的品种，日常监管发现主要是中药品种，包括以下3 种情况：（1）容易掺杂掺假投料的中成药，例如含乳香、没药的中成药中掺入松香或以松香投料、含阿胶的中成药中掺入非其他动物皮源成分或由非其他动物皮源的胶类替代阿胶投料、含大黄的中成药以土大黄掺假投料、含有冰片的中成药使用樟脑残留量过高的劣质冰片投料等［19-21］；（2）容易染色、增重等现象的中药饮片，例如不法分子常用柠檬黄染色菟丝子，用金胺O 染色黄柏，用胭脂红染色红花，用铝盐和镁盐增重桔梗等，这些染色掺假后中药饮片可能直接流入使用环节进行配伍使用，也可能流入制剂生产环节，用于生产中成药［22］；（3）容易擅自改变生产工艺的药品，例如，生产企业为节约成本不按规定将处方中的药材提取后入药，而是直接打粉制粒、压片［23］。
3.2 样品量优势
国家药品抽检模式为“分散抽样、集中检验、探索研究、综合评价”，即抽样任务按省级行政区域分配，在全国31 个省（自治区、直辖市）进行分散抽样，同一品种的样品交由47 家承检机构中的1 家进行集中检验和探索性研究，并完成质量分析报告［24］。
国家药品抽检实施方案要求各抽样单位从药品生产、经营和使用等环节进行抽样，被抽样单位应有一定的覆盖率和代表性。因此，样品量大，少则数10 批次，多则数百批次（2013—2022 年中成药和中药饮片的抽样情况见表1）；覆盖面广，基本可以覆盖相关品种全国所有生产企业的产品，能够满足补充检验方法建立、方法学验证、样品测定等工作的要求。
3.3 技术优势
国家药品抽检的承检机构包括中国食品药品检定研究院（简称“中检院”），省（自治区、直辖市）药品检验机构、中国人民解放军联勤保障部队药品仪器监督检验总站以及副省级以上城市和口岸药检机构等单位负责，技术力量雄厚，硬件设施先进，检验经验丰富，科研能力突出，而且负责国家药品抽检的人员均为各承检机构的出类拔萃的人才，在学历、经验、能力方面较为突出。中国食品药品检定研究院（简称“中检院”）统计数据显示，2008—2022 年国家药品抽检承检机构基于国家药品抽检工作累计出版专著22 部，获国家发明专利57 项，申请课题资助181 项，在国内外科技期刊发表论文1 735 篇，培养业务骨干、进修人员、研究生以及职称晋升500 余人；2016—2022 年，在国家药品抽检探索性研究中针对药品质量安全风险完成了500 个品种的1 058 个检验方法，在中检院官网进行了公开，便于药品生产企业借鉴抽检成果，对相关药品质量风险问题采取控制措施，主动落实药品生产企业的主体责任，同时进一步提高检验检测水平，增强药品质量风险控制能力。因此，这些承检机构综合实力较强，能够精准把握药品中可能存在的掺杂掺假问题，建立针对性的补充检验方法，可以保证补充检验方法的科学性、通用性和执法适用性。
4、补充检验方法的基本流程
基于《药品质量抽查检验管理办法》《国家药品计划抽验质量分析指导原则》以及年度抽检计划等文件，国家药监局药品监管司领导国家药品抽检承检机构在探索性研究中，根据监管需要建立补充检验方法。承检机构在广泛调研的基础上锁定掺杂掺假的风险点，包括药品中非法添加化学物质、化学增重、染色、擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料、未按批准的生产工艺生产从而影响药品质量，以及存在其他风险物质等情况，并且国家药品标准规定的检验方法和检验项目不能检验的，根据《药品补充检验方法研制指南》的要求，经市级以上地方药监部门对拟建立的补充检验方法的必要性和执法适用性审核后完成补充检验方法草案，报审评委员会秘书处（挂靠中检院，具体业务由综合业务处承担）审评委员会秘书处组织完成复核后，报国家药监局药品监管司，对外发布，用于日常药品监管。
其中，承检机构在探索性研究建立的补充检验方法的过程中若发现所抽样品存在掺杂掺假物质的线索，由于补充检验方法尚未获批，不能出具检验报告，但也不能任由此类风险继续存在。为此国家药品抽检在现行法律法规框架内，建立了风险调查处置工作机制［26］，即承检机构按要求第一时间整理相关内容专文报送中检院技术监督中心，主要包括基本情况、发现的问题、原因分析、风险研判、监管建议，并随附相关方法内容和检验数据；中检院监督中心收到后，按程序组织专家进行研判后报送国家食品药品监督管理局（简称“国家药监局”）药品监管司。国家药监局药品监管司对相关企业所在地方药监部门进行风险评估，必要时采取风险控制措施，并开展调查，根据调查结果依法处置，以此作为国家药品抽检国家药品抽检建立补充检验方法的有机组成部分，实现风险关闭和补充检验方法建立的双重效益，基本流程见图1。
5、主要成果
据统计，中检院官网汇集了2013—2022 年原国家食品药品监督管理总局和国家药品监督管理局批准的91 个品种的78 个补充检验方法，包括76 个中成药品种60 个补充检验方法、13 个药材及饮片品种的16 个补充检验方法、2 个化学药品种的2 个补充检验方法。其中，55 个品种的50 个补充检验方法为国家药品抽检所建立或与国家药品抽检探索性研究工作直接相关，占品种数的60.4%、补充检验方法数的64.1%，包括47 个中成药品种的41 个补充检验方法和8 个中药材及饮片品种的9 个补充检验方法，涉及中药材及饮片染色、增重，中成药原药材染色、掺伪、替代投料问题等，见表2。这说明国家药品抽检已成为补充检验方法建立的重要渠道。
补充检验方法的利用方面，通过梳理原国家食品药品监督管理总局和国家药品监督管理局发布的药品质量通告数据见表3［25-36］。可以发现，2014—2022 年国家药品抽检工作中利用已批补充检验方法对蒲黄等15 个品种2 126 批次药品的检验中发现了89 批次掺杂掺假药品，占比4.19%，相关药监部门已要求相关企业和单位对涉案药品采取了暂停销售使用、召回等风险控制措施，对问题原因开展调查并切实进行整改，同时依法依规组织对涉案企业和单位存在的涉嫌违法行为立案查处，有力打击了不法分子在药品中掺杂掺假的行为。另一方面，补充检验方法的建立和公开对潜在的不法分子在药品中掺杂掺假的行为也形成了有力的震慑，打击药品掺杂掺假的同时也发挥着预防药品掺杂掺假的作用，从源头上减少了掺杂掺假药品的产生。因此，可以认为补充检验方法对进一步净化药品市场，保障公众用药安全发挥着重要的作用。相应的，作为补充检验方法重要建立渠道的国家药品抽检也发挥着不可或缺的作用。
6、结语和建议
6.1 整体评价
假冒伪劣药品危害公众健康，打击药品掺杂掺假是世界各国药品监管机构的共识。通过以上分析，可以发现我国十分重视通过补充检验方法打击药品掺杂掺假行为，法律法规健全，并出台了相关指南。同时，传统观念中药品抽检是补充检验方法的使用者［37］，但国家药品抽检能够打破常规，创新体制机制，通过探索性研究主动开展补充检验方法研究，并且在抽检品种、样品量和技术力量等方面具有显著优势，取得了丰硕的成果，无论在品种数量占比还是获批补充检验方法数量占比均占据主要地位，对不法分子在药品中掺杂掺假的行为形成了有力的震慑，净化了药品市场。国家药品抽检这一创新性做法从使用者的角度，基于实践经验，充分发挥自身优势，扩展和丰富了补充检验方法这一工具的建立渠道，使补充检验方法更能紧密联系监管需要，更具科学性和实用性，对打击和震慑药品掺杂掺假行为，保护公众用药安全具有重要的作用。
同时，药品掺杂掺假手段随着科学技术的发展在不断翻新，药品质量安全风险更为隐蔽。我国药品的安全有效水平与公众日益增长的健康需求之间依然存在差距［38-39］。作为打击假冒伪劣药品防控药品质量安全风险的国家级监管措施，国家药品抽检在深挖潜在风险，严打药品掺杂掺假，保障药品质量安全方面责无旁贷。因此，国家药品抽检在建立补充检验方法的探索性研究工作中应进一步发挥自身优势，加强药品市场调研，精准把握药品掺杂掺假的现状和趋势，充分发挥自身优势，建立更多科学准确高效的补充检验方法，促使监管跑在风险前面。这既是药品科学监管的创新举措，也是对药品监管科学的丰富和发展。
6.2 工作建议
之前获批的补充检验方法限于当时的科学技术的发展水平可能存在专属性差，准确度低，操作繁琐等问题也不容忽视。例如，2019 年国家药品抽检工作中发现某中成药非处方药物植物组织检查的补充检验方法未能排除辅料干扰的情况，出现“假阳性”现象，影响了检验的严肃性。因此，建议补充检验方法审批部门借鉴国家药典委员会的标准提高工作，建立补充检验方法的提高机制，鼓励检验机构对现有补充检验方法开展再评价。同时，建议国家药品抽检针对补充检验方法开展的探索性研究中对现有补充检验方法适当设立再评价专题，充分发挥自身优势，对现有补充检验方法进行完善和提高。
此外，实验过程造成的化学污染所带来环境问题引起了广泛的关注，“绿色化学”应运而生，即利用化学技术和方法减少和消除对人类健康和环境有毒、有害的原料、产品、副产品、溶剂、试剂等的使用和废物的生成［40］。药品分析方法研究和分析检测过程中大量使用溶剂和试剂，消耗能源，并产生废气、废液等。因此，建议国家药品抽检工作中根据监管需要建立补充检验方法时，要充分贯彻“绿色化学”理念，针对样品前处理和分析过程，尽可能建立不使用毒性溶剂与试剂的方法，不使用溶剂与试剂的直接测定方法，溶剂与试剂用量尽可能少的方法，以及可以实现一法多测的高通量方法。
