我国药品上市许可持有人（MAH）制度的起点可以追溯到2015年。在此之前，药品上市许可证是由生产企业持有和管理的，这种模式在运行过程中发现存在一些弊端，如导致药品生产同质化现象严重，大量药企为了拿到生产批件，重复建设生产线，资源浪费。研发型企业、高校或个人由于无生产场地，无法注册申报获得药品批件，研发动力不足等现象。为了改善药品行业整体生态，优化资源整合，鼓励药品创新，中国引入了MAH制度。2016年6月起的10省市授权试点成果显著，取得了积极的实施效果。在试点过程中，药品上市许可持有人制度逐渐得到完善和调整，相关政策措施也得到优化。随着2019年新《药品管理法》的发布，药品上市许可持有人制度正式全国推广实施。这为整个药品行业带来了根本性的改变。引入MAH制度以来，激活了药品创新研发的积极性，提高了药品上市和市场准入的效率。
2022年03月31日，国家药监局官网发布再次公开征求《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》意见，MAH文件体系要求企业建立完善的药品生产与质量管理、药品注册申报和变更管理等制度和文件，以确保药品的质量、安全性和合规性。这些文件体系有助于提高药品监管的规范性和有效性，保障公众的用药安全。本文梳理了MAH制度在我国的发展历程，参考《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》等MAH相关法规制度，结合本人的理解，浅析了我国MAH制度文件体系管理要求并整理了制度文件参考清单，限于个人能力，不足之处还望同仁补充或指正，以求共同进步。
一、什么是MAH制度？
MAH，全称Marketing Authorization Holder，中文“上市许可持有人”。简单来说，就是持有产品技术的科研个体、研发机构、生产企业等主体，向行政审批机关提出该产品的上市许可申请，并依法取得该产品的上市许可批件，承担产品整个生命周期内质量安全主要责任的制度。
MAH制度中，持有人和生产单位可以成为同一主体，也可以是两个相互独立的不同主体。上市许可持有人可以根据自身状况，即可以自行生产，也可以委托其他有资质的生产企业进行生产。在《药品管理法（2019年版）》中明确指出，MAH的职责是主要负责药品全生命周期的质量安全，应全程监督药品生产过程，且负责产品最终向市场的放行。
MAH制度下，药品生产许可证有如下类型，分别为：
A证：自行生产药品的上市许可持有人（类似传统模式下的生产企业）；
B证：委托生产药品的上市许可持有人（新模式下的MAH）；
C证：受托的生产企业（无论是否取得A证，受托生产时必须取得C证）
D证：原料药生产企业持有人或代理人（原料药无法委托生产）。
二、MAH相关法规制度
我国药品上市许可持有人制度是一个从无到有、不断完善、循序渐进的过程，我国自2015年8月《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度意见》，首次提出试点开展药品上市许可只有人制度开始，直至2019年8月新版《药品管理法》的实施，标志着药品上市许可持有人制度全面落地实施，我国的MAH制度的推广和施行一直是稳步前进。从法规制度建设层面，各阶段具有里程碑意义的相关事件归纳，见表1。
▲表1-我国MAH相关法规制度历程
三、MAH文件体系管理要求与参考清单
上市持有人应当建立覆盖药品研制、生产、销售、使用全过程的质量保证体系，持续强化的质量控制和质量保证能力，依法对药品研制、生产、销售、使用全过程的安全性、有效性、质量可控性负责，人员是关键，硬件是基础，软件是保证。
3.1 MAH文件与记录
从目前的实际情况来看，我国许多MAH在硬件建设方面普遍投入充足，人员素质也相对比较高；但软件系统的完善不足，是当前进行质量保证体系的首要任务。2022年3月《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》对于文件体系有了更具体的要求，“持有人应当建立保证药品全生命周期主体责任的规章制度。委托其他企业进行药品生产、销售相关活动（包括药品储存、运输）的，相关制度应当与受托企业的质量管理体系文件有效衔接，并按照规定形成相关记录或报告”，MAH文件与记录管理，见表2。
▲表2-MAH文件与记录管理要求
3.2 MAH文件清单
建立一套文件系统成功与否，关键是文件总目录的确定，先拟定文件目录草案，这样可以进行文件编制分工，明确目标、掌握进度。在编制过程中不同的MAH主体可以结合自身实际情况对文件目录进行修改，文件目录至少涵盖岗位职责类文件、技术标准类文件、管理标准类文件、操作标准类文件、记录类文件等文件目录。MAH文件体系目录清单，见表3。
▲表3-MAH文件体系目录清单（供参考）
上述文件清单仅为参考，不同的MAH公司应以适用和合规为主要考量指标，在实际文件体系建设过程中需结合具体情况执行。A证MAH属于自研自产，相对来讲在文件体系建设方面比较简单。B证MAH研发和生产是不同主体，在文件体系建设方面则较复杂。如研发型MAH，以Biotech+CXO模式为例，Biotech强项在研发和创新，而GMP体系下的生产管理（操作、记录、检验等）文件体系是短板，故如何建立合规有效的文件体系，Biotech与CXO公司双方需加强沟通，取长补短，以利益共同体姿态，在合规合理的前提下，制定切实可行的文件管理体系。
四、结束语
MAH制度要求药品上市许可持有人对产品的全生命周期负责。这意味着，在药品的研发、生产和销售等不同阶段，可能涉及到药品研发企业（持有人）、受托生产企业、受托经营企业和受托药物警戒企业等各方的工作。然而，无论工作由谁完成，MAH制度都要求药品上市许可持有人与受托方建立起良好的沟通和协作关系，确保各方的工作能够衔接无缝，并进行有效的监督。
作为MAH企业，我们不能盲目地照搬GMP各章节来起草质量体系文件。关键在于要对受托方进行审计，通过审计发现问题，明确双方的职责。在质量协议中明确双方的沟通方式、沟通频次以及相关要求，以便及时解决问题、做到有据可查。在建设MAH文件体系时，也要注意把握好一定的“度”。如果过于严苛，可能会影响项目的运转效率和进度；如果过于宽松，可能无法确保项目的质量。因此，我们需要在“度”的掌握上找到一个平衡点。
综上所述，建设MAH文件体系的关键在于“合规”和“合理”，在遵守药品管理法规前提下，MAH通过对受托方的审计，过程中加强沟通与合作，确保双方能够及时交流、明确责任，根据自身实际情况在保障双方权益和不影响实际执行的基础上，建立双方认可的文件管理体系。文件的实际执行与文件的要求保持一致是非常重要的，只有这样，我们才能够有效地推动项目的实施，确保药品的质量、安全和合规性。
参考文献
[1]《药品生产监督管理办法》（2020年第28号）.国家药品监督管理局，2020-01-22.
[2]《药品上市许可持有人检查要点》（征求意见稿）.国家药品监督管理局，2022-03-31.
[3]《中华人民共和国药品管理法药品管理法》.国家市场监督管理总局，2019-08-26.
[4] MAH | 国家局检查要点拟发布，MAH如何创建和维护合规的质量保证体系文件？[EB/OL].(2022-04.08).http://www.phirda.com/artilce_27297.html.
