药品注册现场核查常见问题分享_检测资讯

药品注册现场核查常见问题分享

嘉峪检测网 2023-11-12 10:58

《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》	常见缺陷
1.质量管理应当涵盖影响药品质量的所有因素，确保生产的产品符合申报工艺和质量要求，并最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。	1）人员操作培训不到位。如灯检岗位操作规程规定灯检操作应按正横倒三步进行，但两位灯检工均未按规定倒置检查，且灯检架上纸条遮挡产品检查，不能有效保证灯检质量。 2）质量评估不到位。如**片的3批工艺验证，批量为10万片/批，2020年转移至**生产了3批工艺验证批，批量由10万片/批变更成50万片/批，企业提供了两个车间的关键生产设备比对和工艺参数比对的情况说明，仅对关键生产设备、工艺参数、成品质量检验指标进行了对比，未对可能影响产品质量的干燥后颗粒的关键粉体学质量属性进行分析和评估。 3）根据头孢类口服固体制剂二车间洁净级别即气流方向布局图（二层）所示，车间共用走廊的设计压力为 24Pa , 相邻房间的设计压力为 12Pa 至 15Pa 之间，但在现场检查中观察到的实际压差与设计值相差甚大。
2.企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，并为实现质量目标提供足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备。
3.企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，明确各部门职责，确保技术转移合理并可追溯。
4.企业应当配备足够数量的并具有适当资质的管理和操作人员。关键人员、关键岗位人员应当经培训并了解本产品知识，关键岗位人员必须熟悉本产品的关键质量控制、关键生产操作要求。
5.企业应当建立满足本产品生产质量要求的管理文件，包括产品技术转移管理文件、药品生产质量管理规范相关生产质量文件以及产品研发资料的管理文件等。
6.企业应当按照药品生产质量管理规范要求，建立变更控制、偏差管理、供应商管理、检验结果超标处理等相应管理标准操作规程，并按规程实施。所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与相应的药品生命周期相适应。
7.企业应当建立质量风险管理系统，根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》	常见缺陷
1.生产厂房与设施、仓储条件等应当满足样品商业化批量生产要求，关键生产设备生产能力与商业化批量生产相匹配。	1）部分关键生产设备信息与《信息表》不符。 2）P3030压片机再确认方案评估压片速度不稳定可能影响生产效率，但企业未对**片压片速度的稳定性进行相关确认。 3）校准的量程未涵盖实际生产和校验使用的范围，如工艺验证批配制工序，称量校准为100kg，实际配制后定容至102kg。 4）隧道式灭菌干燥机补充确认方案中规定各热电偶与平均温度之差在±15℃之间，实际确认结果不超过±6℃，制定的限度过于宽泛。 5）《共线风险评估报告》未涵盖与共线情况。 6）冻干粉针车间共线生产细胞毒性药物注射用和其他11个已上市的非细胞毒性药物，使用相同的厂房、设施及部分设备，现场发现厂房设施、设备、工器具、风险控制措施、清洁验证不完善，存在污染与交叉污染的风险。
2.为满足新增注册申报品种的生产，原有厂房与设施、设备应当进行评估，必要时还应当进行相应的变更。如为新建企业或车间，商业规模生产工艺验证时，与产品生产相关的厂房与设施、关键生产设备应当经确认，包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认。
3.非专用生产线，应当评估共线品种的合理性，评估共线生产带来的污染与交叉污染的风险，并采取防止污染与交叉污染的有效措施；应当建立有效的清洁程序并经验证，其活性物质残留限度标准建立应当基于毒理实验数据或毒理学文献资料的评估。

《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》	常见缺陷
1.生产过程所需的原辅料/关键物料（包括生物制品所用的菌毒种、细胞、血浆、佐剂、培养基等）和包装材料等应当有相应管理制度并遵照执行。	1）中间体储存时限未做验证。 2）特殊储存条件的物料，未对每次领用时限进行研究和评估，未对合计领用时限进行评估和规定。 3）准确性：原辅料、包装材料生产厂家变更或错误填写为供应商。 4）****所用内包材药用低密度聚乙烯袋的质量标准制定依据为国家包材标准YBB00072005-2015，企业初始三批物料未按照国家药包材标准进行全检，只选择部分项目进行检验，企业未进行相关评估。
2.能够按照管理规程对产品生产所用的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器的供应商进行审计和管理。
3.原辅料和直接接触药品的包装材料和容器的质量标准、生产商/来源应当与注册申报资料一致，按照相关标准操作规程进行取样和检验，并出具全项检验报告。
各级菌毒种种子批、细胞库的建立、检验、放行等应当符合申报资料要求。
4.原辅料和直接接触药品的包装材料和容器应当按照相应要求进行储存、使用和管理，并制定合理的储存期限。

《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》	常见缺陷
1.商业规模生产工艺验证批等关键批次及现场动态生产批次（如有）的处方、批量、实际生产过程、批生产记录应当与工艺规程/制造检定规程和注册申报工艺一致。	1）***片工艺规程（文件编码：XX）未规定AA物料用量。XXX片《化药制剂生产工艺信息表》中压片工序AA物料喷雾流速为AAA-BBBkg/h，现场核查发现该参数为设备显示值，企业未按照AA物料密度折算实际喷雾流量，压片机补充确认方案缺少AA物料雾化系统喷雾流速AAA-BBBkg/h的详细确认要求。 2）部分生产参数制定欠完善，不足以支持商业批生产，需进行再验证。如《XXX片生产指导》（文件编号：XX）中规定：压片工序中“主压力平均值”生产时根据实际值输入（A-BKN），实际生产过程XXX片（批号：yyyyy）该值为FFFKN。
商业规模生产工艺验证数据应当支持批量生产的关键工艺参数，并在规定范围内。如有商业规模生产工艺验证批次之外的其他试制批次，应当能追溯产品的历史生产工艺数据以及与产品相关的质量情况。
2.批生产记录、设备使用记录、物料领用记录、检验记录等各项记录信息应当一致，并具有可追溯性。
3.中药材前处理、炮制方法等应当与申报资料一致，并在产品工艺规程中明确，如外购饮片，质量协议应当明确前处理、炮制的要求。

《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》	常见缺陷
1.检验设施设备仪器应当经过检定或校准，并在有效期内，使用记录可溯源。	1）企业与****药品检验检测研究院签订的委托检验协议书双方未盖章。 2）《XX质量标准》中杂质PR-12-L检查项下色谱条件中柱温为40℃，检查组现场核实该项检查实际柱温为25℃。 3）申报资料钠离子的鉴别操作步骤为“中国药典第二法”内容，与申报资料质量标准中参考“中国药典第一法”不一致。
2.样品、标准物质、试剂、菌种等应当按照规定管理和使用。
3.样品、中间产品/中间体和关键物料的质量标准应当与申报的质量标准一致，并按要求进行检验。检验方法应当按规定经过方法学验证或确认。
4.产品应当按规定进行稳定性试验；有存放效期的中间产品/中间体，必要时也应当进行相应研究。
5.如有委托检验，双方应当签订合同或协议，委托方应当进行审计，确保受托方提供的数据可靠。

《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》	常见缺陷
1.相关原始记录，尤其是原始电子数据应当与申报资料中的纸质数据一致。数据应当清晰、可读、易懂、可追溯，数据保存应当确保能够完整地重现数据产生的步骤和顺序。	1）可追溯性：工艺验证批次的批生产记录中部分数据修改不规范，操作人未对修改部分进行签字确认，如XX批生产记录中称量清场记录的清场时间有划改，签字人为复核人，清场操作人未签字确认。
2.根据生产、检验或其他相关记录中的签名能够追溯至数据的创建者、修改人员及其他操作人员。	2）完整性：药物研究所部分检验记录、原始图谱数据不全。如：①仪器使用记录中缺检验样品批号；②部分检验原始记录中未记录使用的分析天平、HPLC等仪器的编号信息；③企业委托XX分析测试中心检测的该品种晶型分析测试报告中未体现样品批号。
3.生产和检验所用计算机化系统应当经过验证，相关用户分级管理与权限应当设置合理。	3）及时性：原始数据记录在便签纸上，批记录上仅记录汇总数量；动态生产批预混合工序完成时，该工序记录均未及时填写。
4.关键批次的关键数据产生应当使用数据审计跟踪系统确保数据可靠性。不具备数据审计跟踪功能的仪器设备，应当有足够的措施保证其数据可靠性。	4）准确性：部分记录中存在数据带入错误等问题。例如：原研制剂（JC2017）试验记录在四个介质中各个时间点的积累溶出量均只统计了11杯样品，遗漏了第1杯的数据，因此和申报资料数据有微小不同（小数点后一位）。
5.质量研究各项目，例如溶出度/释放度、有关物质、含量/效价等关键质量属性研究的原始记录、实验图谱及实验方法学考察内容，其原始数据应当完整可靠，电子数据格式应当与所用的仪器设备匹配。	5）一致性：申报的稳定性试验个别数据与原始记录有差异，如20180101B1和20180103B1批加速6个月的分子大小分布申报数据分别为97.5%和96.4%，原始记录分别为96.9%和97.7%（限度为≥96%）。
	6）持久性：企业使用非本企业检验仪器进行试验，所得数据未进行备份。
	7）可获得性：被核查单位无法提供2013-2016年相应的研究原始记录及2015-2016年的仪器使用记录。

来源：耳朵笔记

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