摘  要Abstract 

洁净区静态和动态生产状态下，具有良好的气流流型对洁净环境的控制与维持、污染控制和无菌保证等具有重要意义。药品生产企业在药品生产质量管理规范实施过程中，需要关注的内容和常见问题主要集中在气流流型测试方案的科学合理性和完整性、测试执行和记录、测试记录及报告的审核与分析等方面。本文总结了药品生产企业药品生产现场的气流流型测试适用范围、常用方法及其重点考虑因素等一般考虑，对相关关注点和近几年国内外药品生产现场检查中相关典型缺陷进行分析，并提出改进建议，以期为药品生产企业提升生产区域气流流型测试有效性和污染控制提供借鉴，并为相关内容的检查提供参考。

Maintaining proper airflow patterns in clean rooms under both static and dynamic production conditions is crucial for controlling and sustaining a clean environment, contamination control, and sterility assurance. During the implementation of Good Manufacturing Practice (GMP) for pharmaceuticals, key concerns and common issues often center on the scientific validity, rationality, and completeness of airflow pattern testing protocols, as well as the execution, recording, and analysis of test results.This article summarize the scope of application, commonly used methods, and key considerations for airflow pattern testing in pharmaceutical manufacturing sites. It analyzes key points and typical deficiencies found in domestic and international inspections of pharmaceutical manufacturing sites in recent years, and proposes related improvement suggestions to enhance the effectiveness of airflow pattern testing and contamination control in production areas, while offering valuable references for related inspections.

关键词Key words 

气流流型；可视化测试；生产现场；关注点和缺陷分析；污染控制

airflow patterns; visualization testing; manufacturing sites; key points and deficiencies analysis; contamination control

设施设备系统作为药品生产活动的重要支撑， 为药品生产的各个周期提供硬件基础[1]。洁净区作为设施设备系统的关键， 不仅是公用系统及生产设备的载体， 同时也是药品生产的背景环境， 其往往在限制空气悬浮粒子浓度（ 减少区域内引入、产生、滞留粒子）、控制环境洁净度等方面发挥重要作用[2]， 国内标准GB 50073-2013《洁净厂房设计规范》及国际标准ISO 14644-1:2015 Cleanrooms and Associated Controlled Environments— Part 1:Classification of Air  Cleanliness by Particle Concentration[3] 通常将洁净区的空气洁净度等级分为1~9级。2010 年版《药品生产质量管理规范》和无菌药品附录[4] 中将药品生产企业的洁净区分为A、B、C、D 4 个级别。药品生产企业洁净区内维持洁净度的四大关键要素为送风洁净度、气流组织、送风量和静压差。其中背景环境及风机滤器单元（fan filter units，FFU） 的过滤效率在一定程度上能够反映送风的洁净度，采暖通风与空气调节/ 空调净化（heating, ventilation and air conditioning，HVAC）系统及风阀能够直接对送风量及静压差进行调控[5]，但气流组织源自设计，作为隔绝污染物的重要参数[6-7]，需采取特定的手段去证实其有效性。适宜的气流流型的主要作用为带走洁净室的空气微粒，且能直接影响室内的温度、湿度、微粒分布、自净时间等。证实洁净区静态和动态生产状态下具有良好的气流流型对其洁净环境的控制与维持、污染控制和无菌保证等均具有重要意义。本文从气流流型测试情形和测试方法两个维度讨论了药品生产企业开展气流流型测试时的一般考虑，同时重点分析了药品生产现场气流流型测试的检查要点和国内外检查常见缺陷，并提出改进建议，以期为药品生产企业提升关键生产区域气流流型测试有效性和污染控制提供借鉴。

1、 洁净区气流流型的分类

洁净区的气流流型通常需要满足以下条件：洁净送风能够均匀扩散到洁净区，能够形成屏障避免所保护的产品受污染，及时排除室内污染空气或稀释污染物的浓度，减少产生室内涡流，避免出现死角区域，缩短洁净室自净时间等。洁净区内的气流流型可分成单向流或非单向流两类。其中，单向流指方向单一、流线平行且速度均匀稳定的气流（一般形式为垂直流或水平流），单向流和活塞运动相似，通过均匀流把污染物推出，因此气流整体的均匀度、速度及流型对洁净度起着关键作用[2] ；非单向流又称为乱流，指流线不平行、方向不单一、速度不均匀且有交叉回旋的紊乱气流，其气流的特点是流通界面不断变化，流线在室内相互碰撞、回流或产生漩涡，非单向流通过洁净送风充分稀释、排走和替换室内污染空气，实现对室内气流洁净度的控制[3]。不同空气洁净等级和不同操作风险区域的气流流型及送风要求不同。因此洁净室和区域内的气流流型（特别是关键区域）应采取可视化的测试方法以证实状态。

2、 开展气流流型测试的一般考虑

气流流型测试提供了显形条件，从而能够直观清晰地判断气流的作用效果。气流流型测试应根据生产操作风险级别和操作流程设计、厂房设施设备设计综合确定，其开展区域范围、具体测试项目和标准应经系统风险评估后确定，药品生产企业应梳理需开展气流流型测试的区域，并建立测试策略/ 方案与清单，应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。

一般考虑以下情形需要开展气流流型测试：①药品生产的高风险操作区（如放置与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域、无菌装配或连接操作的区域、灌装区等）的气流流型应当用均匀单向流操作台（罩）维持该区的环境状态，且应当有数据证明单向流的状态并经过验证[8]，任何可能影响该区域气流的干预操作都应进行气流流型测试[8-9]，从而确认单向流对关键区域的保护作用，防止湍流或异常气流对无菌操作的影响。②对于单向流保护的可开放区域（如B 级洁净区内的开放式限制进出隔离系统），其开门位置应进行气流流型测试，以证明在开放状态下及开放动作时不会有低级别空气侵入。③对于存在压差梯度的临界区域（如隧道烘箱至分装区的小瓶传递通道、灌装区与轧盖区传送通道等），应进行气流流型测试，以证明空气流向符合预期设计。④产品暴露区域所在的B 级背景环境，应进行气流流型测试，以确定B 级环境气流设计的合理性（如无“空气死角”等）。⑤参照A 级洁净区管理的气流屏障设备（如转移无菌分装组件的层流小车、层流工作台、生物安全柜等），也应进行气流流型测试，确保其工作状态下气流的吹扫及保护作用。⑥此外，部分指南[10] 说明，气流流型测试通常也可用于非单向区域的ISO7 级和ISO 8 级的洁净室，通过采用中性悬浮的可视化烟雾确认粒子易积累区域是否存在气流停滞现象，并将该测试作为确认、维护和监测无菌药品生产厂房性能的重要活动。

因气流具有可逆性、连续性及不规则性，其测试方法的科学性及合理性至关重要，应尽可能呈现气流的实际状态，同时最大程度降低对洁净环境的破坏。气流流型测试的方法包括示踪剂注入法、示踪线法、采用图像处理技术及计算模拟的气流可视化法和速度分布测试气流可视化法等多种方法，但相关方法在测试介质、测量设备、对分析软件的高依赖性或测试影响因素多、误差较大等方面存在局限性[11]。目前，药品生产企业的气流流型测试大多采用示踪剂注入法（通常称为“烟雾试验”），该方法具有可操作性强、测试结果相对清晰、测试方法相对成熟等优势，其可以根据烟雾介质在区域内的流向确认气流的路径，同时还能根据烟雾介质的强度判断气流的保护效果及HVAC 的运行情况。该方法测试过程需考虑所发烟雾粒径的大小、集中度及强度，应使烟雾与气流充分融合，尽量代表气流形态，但烟雾用量需严格控制，过量可能会妨碍操作人员的视线、干预气流，过少可能会影响气流的可见状况。烟雾介质的选择需考虑如下要素：①应限制烟雾介质对区域内暴露表面的污染，其材质应无毒、无风险，若烟雾介质因测试会产生沉积，其应在较短的时间内蒸发并尽量减少非挥发性残留。②需考虑烟雾介质产生的烟雾与空气的质量比重，若烟雾比空气质量重，则其自然状态下会自由沉降，可能无法准确反映实际气流组织状态，且这些烟雾源易在环境空气中迅速扩散，难以准确识别关键区域停滞的空气或延迟的回流[12]。

3、 气流流型测试检查关注点及常见问题

在药品（尤其是无菌药品）生产过程中，气流流型测试是确认并监测设施设备设计和运行情况、操作流程设计与执行情况的重要手段，也是污染控制策略的重要组成部分。完善的气流流型测试与科学合理的方案设计、严格的操作执行和记录、严谨的审核，以及合理的输出应用等密切相关，上述几方面同时也是气流流型测试检查重点关注内容。国内外药品生产现场检查也屡次出现气流流型测试方面的缺陷[13-16]，本文收集了近几年国内外（包括世界卫生组织及美国食品药品监督管理局）药品生产现场检查中相关缺陷，归类提炼并对应相关检查关注点进行分析。

3.1 气流流型测试方案的科学合理性和完整性

气流流型测试方案应根据风险评估的结果来制定，关注制定方案是否结合设施设备和生产操作流程等开展了风险评估、评估依据是否充分、方案内容与风险评估输出措施是否吻合等。此外，方案的完整性也是关注点，包括方案是否明确了开展测试的原因和目的，静态和动态测试条件，待测区域气流的布局设计及路径分布、气流作用位置内的设备配置情况及摆放方式等基本信息，单向流系统在作用位置提供的均匀空气速度（需要关注操作位置），发烟设备信息和发烟速度、烟雾介质的性质、质量比重和残留风险及其去除措施，不同情形下气流流型的可接受标准（例如静态条件需显示单向气流能垂直/ 水平吹扫所保护区域，均匀分布且无死角及盲点；动态条件需显示单向流在干预过程中仍保持稳定，无扰动及回流，核心无菌操作暴露区受到首过气流保护；外界条件变化如隔离门或洁净室的门开合时，关键区域的单向流应维持正常趋势；低级别区域的气流不会流向高级别区域、非关键区域的气流不会影响关键区域的气流）等内容。其中动态测试，尤其是各项固有和纠正性干预事项的代表性（如人员干预平面的位置或多人员交叉干预等情形）、可接受标准制定的合理性尤为重要。

该方面常见问题表现为：测试方案中未能覆盖所有“静态”和“动态”的条件，未能涵盖实际生产过程中涉及的所有“干预措施”；未评估生产过程中的部分非预期操作对气流组织的影响；未结合厂房、设施、设备的布局情况评估气流运行路径中的最差区域；未评估测试方法对测试环境带来的污染风险并明确需要采取的措施；未明确测试前准备工作的选择情况（ 如录像设备、拍摄机位、发烟装置、发烟介质的选择等）；未全面考虑需进行测试的区域并拟定测试区域清单等；烟雾试验方案中未明确人员的具体操作、摄像机位置和数量，以及发烟材料、发烟速度和数据生成方式等内容；标准操作规程（standard operating procedure，SOP） 方案内容不详实，无法正确指导测试活动（如未明确测试人员的分工等）；限制进出隔离系统（restricted access barriers system ，RABS）为洁净区室内采风，未利用烟雾试验研究以评估灌装线与墙壁之间的气流情况；未考虑当RABS 门向B 级区开放操作时隧道烘箱出口处的烟雾测试结果（即上述行为对该区域气流的影响）；烟雾试验时仅进行静态测试，且视频仅能局部显示灌装机上部的气流组织；SOP 未要求在关键区域进行动态条件的烟雾试验；烟雾试验缺乏对无菌生产操作期间发生的干预和其他相关活动的模拟；未使用烟雾试验证实灌装间内不同级别层流罩所存缝隙对气流的影响；未在动态条件下对层流小车、生物安全柜等进行烟雾试验以证实其单向流的保护作用；部分设备设计时未考虑对洁净气流的影响，如胶塞料斗在装载操作期间会对角倾斜，可能会对气流作用造成影响等。

建议结合洁净区级别设置、设施设备设计与布局、洁净送风、物品传递和生产操作流程等方面的实际情况进行系统风险评估，并根据评估结果在方案中对需要开展气流流型测试的区域范围，各区域开展的静态和动态项目清单、对应输出视频记录名称和编号以及可接受标准，发烟装置、介质性质、速度和拍摄注意事项等予以明确，注意列出的动态测试项目要对测试时需要模拟的动作、设备状态和拍摄角度等进行清晰描述，且应具有操作指导性。此外，企业可通过建立相应管理规程对需要开展气流流型测试情形（如首次、定期、变更或偏差等）和测试工作流程等要求予以明确。

3.2 测试执行和记录情况

气流流型测试应按测试方案要求执行，关注是否按方案规定的项目逐项完成了测试，按执行情况如实填写了相应方案记录，录制并保存了视频。视频记录与方案一致性、视频能否清晰反映所测位置或动态操作时的气流流型情况是关注重点。此外，还需关注：测试参与人员的培训考核情况，测试的相关人员的组成是否涵盖实际生产和质量管理人员，实际使用烟雾发生器名称和位置、烟雾介质和速度、测试时间和项目名称编号等记录情况，以及测试时是否出现非预期操作的记录情况等。

该方面常见问题包括：操作人员未按测试方案或SOP 的内容执行测试；操作人员的操作方式与实际生产操作不一致或存在较大差异；未按相关SOP 的要求进行周期性的再测试等；测试视频的相关内容不完善（如未注明测试时间、测试地点等信息）；视频记录的角度不佳，未完全涵盖主要生产区域或未捕捉关键的干预操作；视频记录的内容不易于观察，无法判断关键操作时的气流情况；烟雾试验无法完全代表实际的生产操作情况（如试验时RABS 的门为开放状态）；测试视频的后期处理未在SOP 中规定；未对测试视频的保存时间、可读性、准确性及备份情况进行规定等。

建议在正式开展测试前对参与人员进行培训，使相关人员充分了解方案内容、测试项目细节和可接受标准等，严格按方案和SOP 要求执行测试并完整记录，质量部门应参与并监督测试执行和记录。

3.3 气流流型测试记录及报告的审核与分析

关注测试相关记录和视频等是否被及时审核并形成书面的测试报告，报告中是否明确了测试的主要内容和审核结果，并有明确测试结论。需重点关注：是否对任何非预期流型或流向进行了分析及调查，并采取了纠正及预防措施；质量管理部门对测试结果的审核情况，生产活动开始前，测试结果需处于可接受范围；报告中是否针对测试结果输出适宜的污染控制策略或措施，如增加或调整环境监测位点、调整操作流程等。此外，还需关注测试视频是否符合电子数据的管理要求，是否定期进行可读性、完整性的检查，是否进行数据备份等；是否定期对测试开展及其结果情况进行回顾，并根据回顾情况，结合相应阶段的生产、设施设备总体情况确定适宜的测试策略。

该方面问题通常表现为：在制定环境监测计划或监测位点评估时未结合烟雾试验的结果；未根据烟雾试验结果确定B 级洁净区环境监测的采样位点；测试结果出现不利趋势时，未进行调查分析；未对测试结果进行回顾与分析，进而未对测试策略进行优化等。

建议及时对测试记录、视频进行审核，审核要有熟悉方案制定人员和质量部门人员参与。针对审核发现的流型异常，通过测试观察到设施设备设计或运行的不足、操作流程设计或执行引入污染风险，以及易引入污染的位点环境监测不足等问题，应进行分析处理，并输出改进措施。

4、 结语

污染是药品安全性最大的威胁之一，污染控制是药品生产质量管理的重要内容，微生物、热原和微粒等污染的控制更是无菌药品生产质量管理的核心要点，历史上发生的多起药害事件均涉及无菌药品的污染[17]。正确的气流设计和控制可防止洁净区内的空气紊流和停滞，良好的气流流型是维持关键区域无菌生产条件、降低药品生产过程中污染的重要保障和监测手段。

综合国内外药品生产现场检查发现的气流流型测试相关问题，不难发现，企业在气流流型测试的全面性系统性考虑方面存在不足，尤其是制定方案前未全面系统地梳理生产各个环节涉及洁净区和设施设备布局设计、洁净送风、物品传递和生产操作流程等方面实际情况，从污染控制和无菌保证角度出发，结合需要开展气流流型的一般考虑，输出评估结果并制定可操作性的测试方案，从而导致测试内容有遗漏，或者开展动态测试代表性不全；其次，对流型测试的记录和视频的审核存在不足，当出现视频不清晰、与预期流型不一致，或流型反映出设施设备设计或运行不足、操作流程设计不合理或操作不规范等情况时，未能及时发现并采取措施。只有对开展的测试进行了充分审核，及时纠正测试本身存在的不足，并结合测试结果情况，提出关于设施设备、操作和环境监测策略等方面的合理改进措施，才能充分发挥气流流型测试工作的作用，保证其有效性。

建议企业在开展气流流型测试工作时，可结合自身质量管理体系、设施设备和工艺情况，对比新发布指南文件的要求，以及文中提到的关注点、常见缺陷和开展气流流型的一般考虑，不断提升和改进气流流型测试的管理和有效性。同时希望为药品检查工作提供参考和借鉴，以进一步提升对气流流型测试、微生物污染控制的检查实效。

引用本文

张平＊，周明皓，李武超，颜若曦.药品生产企业洁净区气流流型测试关注点及常见问题分析[J].中国食品药品监管.2024.12（251）：88-93.