本文针对长期未生产药品恢复生产时可能遇到的变更情况，通过汇总不同省份药监局的答疑形式，对药品恢复生产时的变更管理进行总结。

安徽药监局答疑：

Q：药品再注册批准文件中载明为“长期未生产”的药品拟恢复生产时，能否发生变更？

A：长期未生产品种申请恢复生产时，如同步发生变更，持有人应参考相关指导原则、根据变更具体情形开展研究和分类，并按规定进行变更管理，如

（1）同步发生微小变更的，可自行以年报形式报告，另向省局提出长期未生产恢复生产申请；

（2）同步发生中等变更的，可向省局提出长期未生产恢复生产、变更备案申请；

（3）同步发生重大变更的，待补充申请获CDE批准后，再向省局提出长期未生产恢复生产申请；

（4）同步发生不涉及重大变更的生产场地变更，可同步向省局提出长期未生产恢复生产、生产场地变更、《药品生产许可证》变更（如涉及）、GMP符合性检查（如涉及）申请；

（5）同步发生生物制品生产场地变更应按重大变更管理的，应参照实施细则第十六条相关规定，向省局提交《药品生产许可证》变更生产地址和生产范围的申请，获批后针对相关变更事项向药审中心提出补充申请，待补充申请获批后，再向省局提出长期未生产恢复生产、GMP符合性检查申请。

浙江药监局答疑：

Q：长期未生产品种申请恢复生产时，能否同步提出上市后变更申请？

A：同上述安徽省药监局的回复一致。

Q：长期未生产品种恢复生产同步申请变更时缺少变更前质量研究数据的，应当如何开展相关质量研究？

A：因药品批准上市后长期未生产等原因，导致变更前的药品质量数据缺失或不具有代表性、可比性，无法开展变更前后质量比对研究的，持有人应按以下原则开展研究：

（一）以法定参比制剂或原研药品为比照对象开展比对研究；

（二）无法定参比制剂和原研药品的，可选择有代表性的市售产品为比照对象开展比对研究，必要时开展临床有效性验证；

（三）无法确定合适比照对象的，应参照国家药监局相关技术指导原则，按照现行药品注册技术要求开展研究，确保药品安全、有效、质量可控。

Q：哪些长期未生产恢复生产品种可以免检查及免注册检验？

A：长期未生产品种已通过仿制药一致性评价或因处方工艺变更获补充申请批准，且一致性评价和补充申请审评时已安排现场核查和注册检验的，可在恢复生产申请时豁免注册核查和注册检验。

江苏药监局答疑：

Q：药品上市后生产场地变更涉及长期未生产品种，应如何处理？

A：如长期未生产，存在无变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比的情况。

根据相关指导原则，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。质量和稳定性对比的主要目的是评估变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性，一般应采用变更前后原料药所生产的制剂进行对比研究；

（1）若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；

（2）若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；

（3）若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；

（4）若无法开展对比研究，则应参考针对新产品的要求进行研究申报。

四川药监局答疑：

Q：某制剂长期未生产，无法获得变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？

A：此种情况在实际中确实存在。指导原则中规定进行对比的主要目的是为了评价变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。一般应对变更前后原料药和制剂进行对比研究；若因各种原因无法获得变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考对新产品的要求进行研究申报。