任何药品包装都与患者安全息息相关。就注射剂而言，在无菌制剂灌装这一步之前，使用经过验证的方法对初级包装组件进行灭菌对于实现患者安全这一目标至关重要。今天我们就来了解一下注射剂初级包装的五大灭菌方式。
制药厂商可以使用多种物理或化学灭菌方式。在本文中，我们评估了五种最常用的注射剂包装组件灭菌方式。
蒸汽灭菌
多年来，饱和蒸汽的使用一直是制药和医疗器械行业广泛接受的灭菌技术，因为它对玻璃、铝、弹性体和聚丙烯制成的组件的化学和物理特性不会产生太大的影响。
将需要灭菌的材料置于 121°C 的温度下，循环时间通常持续 30 分钟到1小时，具体取决于材料、微生物耐受性和所使用的验证方法。热量使微生物的蛋白质变性，导致生物体死亡。对于过度杀灭法，嗜热脂肪芽孢杆菌被用作参照，因为它是最耐热的孢子。
对于多孔、硬质的材料，可采用预真空法，即通过真空脉冲去除包装中的空气，以确保饱和蒸汽的热量得到更好的传导。而对于液体，使用蒸汽/空气混合物或过热水进行空气过压法，可以避免包装中的过压。根据所选的方法，灭菌时间可能会增加或缩短。
蒸汽灭菌后包装组件的残留水分是一项非常重要的指标，特别是当用于对湿度敏感的药品时，例如冻干药品。合适的干燥周期也是需要考虑的因素，并且需要考虑干热对于产品的影响。同样重要的是，蒸汽须到达产品的所有表面，以确保杀死微生物。
伽马辐照灭菌
伽马辐照的源头钴-60产生的电离辐射会破坏微生物的 DNA 和 RNA。伽马射线穿透力强，其剂量以kGy（千戈瑞）表示。产品接受的剂量（通常在 10-40kGy 之间）取决于其在辐射源的掩体中停留的时间。获得正确剂量所需的时间主要取决于待灭菌物体的密度。
这种辐照方法不会使产品具有放射性，对患者来说非常安全。
德特威勒全球灭菌工艺工程师 Anneleen Lodewijks 介绍，在剂量正确的前提下，伽马辐照灭菌几乎适用于所有常用的注射剂包装材料，但玻璃除外——这是因为伽马射线会使透明的硼硅酸盐玻璃变色。伽马辐照适用于对产品进行批量灭菌，是一个快速高效的过程，并且适用于许多其他二级包装材料和组合形式。
不过，也有一些其他因素需要记住。“辐照确实会对某些材料的化学和物理特性产生影响，”Lodewijks 说。“在辐照剂量过高的情况下，弹性体可能会变脆并出现落屑。某些类型的塑料也同样如此，例如聚丙烯。在德特威勒，我们对含有聚丙烯的产品灭菌时使用的最大剂量为 28 kGy，而非 40kGy。”
X射线灭菌
X射线灭菌与伽马辐照灭菌非常相似，使用剂量为10-40kGy的X射线，通过电离照射对产品进行灭菌。虽然此方法适用于与伽玛射线相同范围的组件，但在注射剂包装组件中的应用仍在开发中。德特威勒未来将根据工厂发展和客户需求考虑是否引入 X 射线灭菌。
X 射线可以带来一些预期的优势。由于射线来自发生器而非伽马源，其源头可以打开、关闭或调整，从而可以针对不同密度的批次选择最合适的剂量直接进行灭菌，甚至有可能实现更高的堆叠程度和更短的曝光时间。
X射线灭菌的考量因素包括成本（高度依赖于能源价格）、产品的热敏感性（因为 X 射线比伽马射线产生热量更快）、环境影响等。
“从环境影响的角度来考虑，钴-60 是使用核电站的副产品生产的，在其衰变并被用于灭菌目的后，它仍然可被用于其他目的，最后被储存起来直到废物不再具有放射性。”Lodewijks 指出。“总体而言，伽马射线灭菌本身产生的废物（电力、二氧化碳）极少。对比而言，X射线不需要钴作为原料，但确实需要大量能量。因此，这两种方法对环境的影响不同。”
环氧乙烷灭菌
环氧乙烷 (EtO) 是一种无色、有毒、致癌的反应性气体，通过烷基化阻止微生物复制从而达到灭菌目的。由于 EtO 完全溶于水，因此该过程取决于几个重要参数：时间、气体浓度、温度（EtO 在一般大气中变成气体）和湿度。
EtO 灭菌过程分为三个阶段。首先是预处理，将待灭菌物装载于温度 35-50°C 和湿度40-80% 的灭菌室里，加热 10-24 小时。在第二阶段，灭菌室被冲洗、加湿并在 40-60°C 的温度下注入 EtO 气体 8 至 16 小时。最后的步骤为曝气解析，在 1 至 7 天内实现 EtO 气体的解析。
Lodewijks 说：“EtO 通常被用于对空的预灌封注射器进行预消毒。对于那些对热、湿气或辐射敏感的产品来说，它是一个很好的解决方案。它在低温下非常有效。需要确保的一点是气体可以穿透待灭菌产品。因此，它只适用于不饱和弹性体，它可以通过流体路径并对其进行消毒。”
设计 EtO 灭菌工艺时有多种选择。深真空循环很常见，如果额外添加氮气冲洗以将 EtO 从容器的顶部空间驱出，还有可能缩短处理时间。对于真空敏感的产品，也可以使用浅真空工艺，但效率稍低。公司还可以选择过度杀灭法或生物负载法来进行工艺设计。过度杀灭法的灭菌水平最高，设置也更简单，但对材料的要求更高，并对循环时间产生后续影响。
二氧化氯灭菌
二氧化氯（ClO2）是一种氧化剂，它的作用是破坏微生物细胞膜、DNA和RNA的键，从而导致细菌的快速消灭。ClO2是一种黄绿色、无毒、非致癌、非爆炸性气体。它是 EtO 的近似替代品，受到许多相同参数（时间、气体浓度和湿度）的影响。尽管其安全性更高，但它仍不是一种成熟的灭菌方法。
ClO2 灭菌步骤的三个阶段与 EtO 灭菌相同，包括预处理、ClO2 和氮气灭菌、曝气，不过其循环周期更短。当谈到产品兼容性时，Lodewijks 表示，它适用于与 EtO 灭菌相同的产品，但由于 ClO2 灭菌作为一种新的灭菌方法，许多参数还在研究中，因此强烈建议对灭菌效果进行测试。
“当然，EtO 和 ClO2 之间的巨大区别在于产品中没有残留物，”她补充道。
“CIO2灭菌所用的设备与 EtO 灭菌器非常相似，甚至可以将 EtO 灭菌器调整为 ClO2 灭菌器，”Lodewijks 说。“有多种不同尺寸的高压灭菌器可供选择。二氧化氯比 EtO 安全得多，因此更容易在内部实施。在包装层面（而不是盒子层面）进行内部灭菌可以缩短循环周期。”
