外周神经损伤修复的技术路线
外周神经损伤发生后，轴突具有一定的再生能力，通过特定的方法使受损神经与远端组织重新建立突触联系，并提供适当的方法促进轴突再生从而加速其修复。外周神经系统修复的方法很多，目前主要有外科治疗，包括常规缝合、神经移植、神经移位等；非外科辅助治疗，包括干细胞移植、神经营养因子（neurotrophin，NT）、新型材料、生物电刺激等，如图所示。
图 周围神经损伤后再生与修复的潜在方法1
（1）常规缝合
周围神经损伤后，在没有神经缺损的情况下可以通过显微外科手术进行神经外膜缝合/束膜缝合，这也是无缺损情况下的首选治疗方案。
目前常用的神经缝合方式是神经外膜缝合和神经束膜缝合2，在此基础上形成了神经外膜 + 束膜缝合法。不同缝合方式的选择需要根据神经损伤的部位、时间、有无神经缺损的情况综合考虑，以达到最佳的治疗效果，从而改善患者的预后。
① 神经两端应于无张力下缝合，在有张力下缝合神经是危险的，因为在有张力下缝合神经外膜易造成缝合口处形成空隙，瘢痕形成，影响神经再生。或外膜被撕破，神经束散开，再生神经易穿越缝合口裂隙，形成膨大的假性神经瘤，此外在有张力的情况下缝合神经，将影响神经的血液循环，如图所示。
图 神经缝合常见的错误（上：神经对合粗糙，缝线过粗；中：神经外膜上的血管未精确对合，神经束外露；下：神经在有张力下縫合神经外膜，其内的神经束向两端回縮，神经断端间形成问隙）
② 减少神经断端的缝线，神经缝线过多将引起异物反应，使瘢痕组织增生，缝合的要求以神经或神经束对合良好为准，不应过密。
③ 神经缝合需处置于血液循环良好的软组织基床中，尤其是长段神经处于游离状态作缝合或进行游离神经移植，神经的血液来源依赖于周围软组织基床，小部分来源于两端神经组织。
（4）精确对合神经束，缝合时损伤神经的近远端神经束，必需做到精确对合，才能保证近端的神经纤维有效地、数目尽可能多地向远端神经内膜管生长。由于神经下内的支持组织占神经干截面30%~70%，只有神经束的精确对合才能保证这一点。
（2）神经移植
当周围神经损伤后存在缺损，不能实现无张力缝合，因此可选择神经移植的方法，神经移植术包括自体神经移植术、异体神经移植术【有文献提到510（k）一般5cm以上的神经缺损会选择自体神经移植】。
自体神经移植是治疗周围神经长段缺损的首选方法，其主要是以感觉和运动相对次要的周围神经为原料，切取并移植到神经缺损处行断端吻合修复周围神经缺损。但是在实际操作过程中，自体神经移植面临诸多问题，如自体神经移植体来源极少，无法满足长段神经缺损的需求，并且所切取的神经多为感觉神经，很难与修复神经内部结构相匹配，极易引发供体区神经瘤的形成和感觉、运动功能的丧失；同时由于存在 2 个吻合口，进一步增加了神经再生的难度，影响神经功能的恢复3。
异体神经移植相比于自体神经移植来讲具有神经来源充足这一最大的优势，但如何抑制移植后的免疫排斥反应是其面临的最大的问题，研究证明引起免疫排斥反应的主要物质是施旺细胞和髓鞘成分，为了去除这些物质减少免疫排斥反应，最经典的方法是化学去细胞法，有实验表明此法可以将许旺细胞和髓鞘成分全部清除，达到降低异体移植神经引起免疫排斥反应的目的。通过化学去细胞可以明显降低其抗原性，但是仍然保留引导神经再生的功能，临床应用较多，效果良好。
（3）人工神经导管4
人工神经导管是目前常见的治疗方案，其作为轴突引导通道，可以连接被切断的神经的间隙，以促进神经元的重新连接。此外，神经导管可以作为外部环境的物理屏障和再生轴突穿过间隙损伤的物理引导，同时还能够保留受损神经残端分泌的自然释放的神经生长因子，并减少瘢痕组织形成成纤维细胞对损伤部位的侵袭。
人工神经导管其在材料上需要满足以下要求：①渗透性，在导管血管化之前，营养物质和氧气需要扩散到周围神经损伤后修复部位来确保支持细胞的活性；②相容性，人工神经导管应具有良好的组织相容性，避免对周围组织和轴突再生造成机械损伤；③肿胀，局部肿胀可能会阻塞管道，阻碍管道内的神经再生，或者直接损伤管道中再生的神经；④降解性，理想的人工神经导管应该在轴突从残端通过间隙重新支配远端神经通路前保持完整，然后逐渐降解，如果降解速度太快，可能会导致肿胀和局部炎症；如果降解速度太慢，导管可能会压迫神经，导致慢性免疫排斥反应。
（4）干细胞移植5
诱导外源干细胞分化为施万细胞或施万细胞的前体细胞6，加速髓鞘重建，同时这些细胞可释放多种神经营养因子，促进轴突延伸，提高髓鞘形成和神经的存活。如有研究将牙髓干细胞（ dental pulp stem cells，DPSCs）分化的神经谱系细胞（neural lineage cells，NLCs）移植到具有10 mm坐骨神经缺损的免疫缺陷大鼠模型中，移植2周后，NLCs分化成类施万细胞，移植12周后类施万细胞存活，轴突生长、髓鞘重新形成、神经电生理活性增强、腓肠肌萎缩改善。
（5）神经营养因子（neurotrophin，NT）
神经营养因子在促进周围神经损伤的修复中起了积极的作用，其联合干细胞比单独干细胞更有利于周围神经再生和功能恢复。常见的神经因子包括神经生长一因子、胶质细胞源性神经营养因子、脑源性神经营养因子等。
神经生长因子（nerve growth factor，NGF）能刺激神经再生，它是神经元分化、促进突起生长和突触连接的关键调节因子；
胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）能够促进神经的修复；
脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神经系统发育所需的营养因子，在自然发生的细胞死亡期间，缺乏BDNF营养支持的神经元就会丢失7。
参考文献：
[1] 肖雨,翁秋燕,邵磊,等.周围神经损伤后再生与修复机制研究进展[J].生物化学与生物物理进展, 2022(007):049.
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[3] DIESNER SB, RHIEM K, STEWEN K, et al. Peripheral nerve regeneration across 14-mm gaps: a comparison of autograft and entubulation repair methods in the rat. J Reconstr Microsur. 1993;9(05):349-358.
[4] 资料来源：中国骨与关节损伤杂志2021年3月第36卷第3期、医脉通
[5] 肖雨,翁秋燕,邵磊,薛阳,吴璨,郭蕾,牛艳芳,鲍晓明,徐淑君.周围神经损伤后再生与修复机制研究进展[J].生物化学与生物物理进展,2022,49(7):1243-1250
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[7] de León A, Gibon J, Barker PA. NGF-dependent and BDNF-dependent DRG sensory neurons deploy distinct degenerative signaling mechanisms. eNeuro, 2021, 8(1): ENEURO.0277-20.2020
