刚刚，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心发布《预充式导管冲洗器注册审查指导原则（征求意见稿）》，内容如下：

 

预充式导管冲洗器注册审查指导原则

（公开征求意见稿）

 

本指导原则旨在指导注册申请人对预充式导管冲洗器（以下简称“冲洗器”）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则是对冲洗器的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

 

一、适用范围

本指导原则适用的预充式导管冲洗器用于不同药物输注治疗的间隙，封闭、冲洗导管的管路末端。一般由外套、芯杆、活塞、锥头护帽组成，预充了符合《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）规定的氯化钠注射液。冲洗器为一次性使用无菌医疗器械，通常采用湿热灭菌。

冲洗器中预充液体仅为氯化钠注射液，不包含其他液体成分。按现行《医疗器械分类目录》规定，分类编码为14（注输、护理和防护器械）-16（其它器械）-03（预充式导管冲洗器）。管理类别为Ⅲ类医疗器械。

 

二、注册审查要点

（一）监管信息

根据《国家药监局综合司关于明确预充式导管冲洗器（生理盐水）注册质量管理体系核查有关问题的复函（药监综械注函〔2019〕17号）》文件专门规定：为保证产品的安全性，该产品生产过程除须符合《医疗器械生产质量管理规范》及相关规定外，其预充氯化钠注射液的生产灌装过程还应同时符合《药品生产质量管理规范》的有关规定；产品中预充的氯化钠注射液应取得我国的药品批准证明文件，并符合《中国药典》关于氯化钠注射液的检验要求。

描述产品适用范围。可以包括产品列表、既往沟通记录（如适用）、主文档授权信（如适用）以及符合性声明等文件。

（二）综述资料

1.产品描述

描述工作原理、作用机理（如适用）、结构及组成、各组件原材料、交付状态及灭菌方式，结构示意图和/或产品图示、使用方法及图示（如适用）以及区别于其他同类产品的特征等内容。必要时提供图示说明。

型号规格：对于存在多种型号规格的冲洗器，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。

包装说明：提供冲洗器包装相关的信息，特别应当仔细说明其无菌屏障系统（包括与灭菌方法相适应的最初包装，如适用）的信息与资料。

研发历程：阐述冲洗器的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

与同类和/或前代产品的参考和比较：列表比较说明申报冲洗器与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式，以及适用范围等方面的异同。

2.适用范围

2.1适用范围：应当明确所申报冲洗器可提供的功能，写明预期用途，描述其适用的医疗阶段。明确使用者应当具备的技能，说明组合使用实现预期用途的其他产品（如适用）。

2.2预期使用环境：明确冲洗器预期使用的地点（如医疗机构，尤其注明可否在无菌界面使用），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。

2.3适用人群：如对使用者有特殊要求，应注明。

2.4禁忌证（如适用）。 

3.申报冲洗器全球上市历程

如适用，应当提交下列资料：

3.1上市情况

截至提交注册申请前，冲洗器在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。若在不同国家或地区上市时有差异（如设计、标签、技术参数等），应当逐一描述。

3.2不良事件和召回

如适用，应当以列表形式提供冲洗器上市后发生的不良事件、召回的发生时间、采取的处理和解决方案。分析不良事件、召回发生的原因，以及对安全性、有效性的影响。

3.3 销售、不良事件及召回率

如适用，应当提交申报冲洗器近五年在各国家（地区）销售数量的总结、不良事件、召回比率。

（三）非临床资料

1.产品风险管理资料

产品风险管理资料是对冲洗器的风险管理过程，及其评审结果予以记录所形成的资料，制定该文件时，应充分考虑申报冲洗器的组件、临床使用方式、可能的临床风险。

冲洗器常见的危险源包括但不限于：原材料来源变化、预充液不符合《中国药典》规定、预充液泄漏、冲洗器推注力过大、冲洗器开裂、冲洗器受到细菌污染、容器与所含氯化钠溶液之间的相容性研究结果显示安全隐患、未遵循规定使用、包装破损、未按使用说明书规定步骤使用等。

应当对冲洗器提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比综合评价冲洗器风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危害的各个过程的可追溯性。

2.医疗器械安全和性能基本原则清单

说明冲洗器符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。

3.产品技术要求

应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定编制产品技术要求，技术指标引用标准应当为现行有效版本。常见的参考文件如：《中国药典》、GB 15810《一次性使用无菌注射器》等。所有组件、材料对应关系应明确，不用“系列” “等”含糊用词。

3.1产品型号/规格及其划分说明

提供产品规格型号、结构组成示意图，列明各组件名称及制造材料。与预充液接触的组件，应注明其原材料符合的医用级国家标准/行业标准或牌号，活塞通常为预灌封注射器用丁基橡胶。列明冲洗器具体灭菌方式、有效期等要求。

应明确各型号规格产品之间区别，建议明确预充液装量等参数。

3.2性能指标

冲洗器各组件应有适宜的性能指标，预充液应符合《中国药典》氯化钠注射液项下所有要求。对产品宣称的特殊功能，应有专门条款规定。常见性能指标包括：

3.2.1物理性能常见项目：外观、刻度容量线、计量数字、标尺、外套、活塞、锥头、器身密合性、容量允差、保护帽等。如包含特殊组件、结构，应规定该组件、结构的尺寸、性能要求。

3.2.2预充的氯化钠注射液常见项目：性状、鉴别、pH值、重金属、渗透压摩尔浓度、细菌内毒素、无菌、氯化钠含量测定、可见异物、装量、不溶性微粒等。

3.2.3化学性能常见项目：还原物质（易氧化物）、金属离子等。

3.3检验方法

建议将《中国药典》、GB 15810《一次性使用无菌注射器》适用的规定内容，作为各条款对应的检测方法。

3.4术语（如适用）

3.5检验报告及典型性样品

提交符合相关要求的产品检验报告。典型性产品是包含全部原材料和组件、结构最复杂、使用性能可以覆盖本注册单元其他型号。提供典型性型号说明，解释检测型号的选择理由。

建议选择单位毫升药液和与液体接触组件的面积和克重最大的型号进行全项目检测，其他型号进行差异化检测。可见异物、不溶性微粒等与装量正相关的项目，选择最大装量进行检测。具有特殊结构、性能的组件应进行检测。

4.研究资料

根据申报冲洗器适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。各项研究一般包含研究方案、研究报告。研究资料中的项目、方法、来源和验证等，宜至少包含技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。

从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证，以及技术特征、生产工艺、灭菌工艺研究等内容。所有研究建议选择典型性型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性，研究资料应包含各组件适宜的性能。确定研究条件时，建议尽量选择临床最严格使用环境。对产品性能考验最严格的参数，所选择的液体介质应有科学性，并考虑目标物质、临床使用时实际接触液体等性质来确定。

至少应包含但不限于以下内容：

4.1产品性能研究

应当提供冲洗器化学/材料表征、物理和/或机械性能指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等。

4.1.1设计特征

应列明冲洗器各部件的名称、材料、结构和功能，提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的制定与验证的研究文件。列出产品部件所使用全部材料名称。如冲洗器使用性能包含特殊功能，建议提供相应研究资料。

4.1.2非预充液部分的特征

如参考GB 15810《一次性使用无菌注射器》对外套、芯杆、活塞、锥头护帽等开展的性能研究。

4.2药物相容性研究

冲洗器外形、预充液体、使用方式等均类似预灌封药物。外套、芯杆、锥头护帽材质通常为聚丙烯，活塞材质常见为溴化或氯化等卤化丁基橡胶活塞。这些与液体接触部件在产品中类似氯化钠注射液的包装，两者长期接触。根据《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》规定，要求提供氯化钠注射液和上述与液体接触部件的药物相容性研究文件。

建议使用全谱扫描方法进行观察，确定与液体接触部件是否有进一步降解物和新的物质产生。经过总结得出与液体接触部件是否适用于预充液，进而保证冲洗器安全性和有效性的结论。通常选择单位毫升药液和与液体接触组件的面积和克重最大的型号，作为药物相容性研究的典型性型号。申请人应对此作出专门说明，并根据典型性型号的检测结果，推算本注册单元所有型号的安全性。在计算浸出物分析评价阈值（Analytical Evaluation Threshold，AET）的时候，应考虑临床使用的最大量，每日氯化钠注射液用量宜不低于20 mL。

4.2.1提取试验

首先提供与液体接触部件原材料（如聚丙烯、溴化丁基橡胶等）组分信息，采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对与液体接触部件材料进行提取试验研究；对可提取物（与液体接触部件材料中溶出的添加物、单体及其降解物等）进行初步的风险评估并明确潜在的目标浸出物，指导后续的浸出物研究（迁移试验）。

依照与液体接触部件原材料组分信息，进行适宜的与液体接触部件材料样品前处理，至少使用氯化钠注射液作为提取溶剂。确定合适的提取条件（如比灭菌条件更苛刻或选择其他适宜条件，鉴于高温会对提取物产生破坏，建议明确该温度条件选择依据）和分析方法，对挥发性有机物、半挥发有机物、不挥发物、元素分析等开展提取试验研究，对在提取试验研究中获得的高于分析评价阈值（AET）水平的可提取物进行鉴别，包括单体、起始物质、残留物、降解物质、添加剂等。从而对可提取物进行初步的风险评估并预测潜在的浸出物。当研究发现产品中可能存在特殊关注物质时（如多环芳烃、亚硝胺等），应开发高灵敏度的专属的并满足更低的检测限和定量限的检测方法对其进行检测及安全性评估。

4.2.2 相互作用研究

包括迁移试验和吸附试验。通过加速和/或长期稳定性试验（注意氯化钠注射液应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物的检测指标，获得氯化钠注射液中含有的浸出物信息，以及与液体接触部件材料对氯化钠注射液的吸附数据。通常以长期稳定性试验观察结果为准。

一般选择按正常条件生产、包装、放置的产品，相互作用研究考察项目可分为物理、化学、生物等几个方面。

4.2.2.1迁移试验

应根据提取试验中获得的可提取物信息设定潜在的目标浸出物，以及在放置过程中与液体接触部件材料成分中的降解物质或其他新生成物质，从而获得与液体接触部件材料（如聚丙烯、溴化丁基橡胶等）在氯化钠注射液中出现的浸出物信息。考察时间点根据上述指导原则和长期稳定性试验进行设置（如0、3、6、9、12月等），至少应包括起点和终点，中间点可适当调整。提供与液体接触部件材料在上述考察时间点的浸出试验结果分析与安全性评价文件。在迁移试验中应对高于分析评价阈值（AET）水平的相关浸出物进行鉴别、定量，并评估浸出物的安全性。

4.2.2.2 吸附试验

通常可选择留样试验的考察时间点（如0、3、6、9、12月等），按照中国药典氯化钠注射液项目进行检验，观察与液体接触部件对氯化钠注射液的吸附。

4.2.3 安全性研究

根据提取试验获得的可提取物信息及迁移试验获得的浸出物信息，进行安全性研究。可以通过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料，换算成人每日允许最大暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE），或参考GB/T 16886.17文件推导合理的TI值。如果文献及毒性数据库无相关浸出物的毒性资料，也未采用相应的浸出物进行安全性研究，则可依据安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT），评估浸出物是否存在安全性风险。

4.3生物学风险评定及原材料控制

建议参考GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》标准要求，对包含全部原材料的典型性型号开展生物学风险评定。评价终点常见细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、血液相容性。生物学风险评定资料还应当包括：生物学风险评定的策略、依据和方法，以及完成生物学风险评定所需的其他数据。

冲洗器中预充的氯化钠注射液应取得原产国的药品批准证明文件，并符合《中华人民共和国药典》关于氯化钠注射液的检验要求。

冲洗器组件原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，常规使用过程中不得对人体产生有害影响。提交冲洗器所有组件全部组成材料的化学名称、符合的标准等基本信息。一般包括：每个材料的通用名称和/或准确的化学名称、选用材料（包括添加剂等）商品名或牌号。建议提供与预充液接触的各组件或原材料安全性评价资料。提交生产企业原材料验收标准和报告。

聚丙烯原材料建议提供符合聚丙烯输液瓶药品包材标准YBB00022002中适宜项目、YY/T 0242规定项目的检测报告。活塞建议提供符合预灌封注射器用溴化丁基橡胶活塞标准YBB 00082004或预灌封注射器用氯化丁基橡胶活塞标准YBB 00072004、注射液用卤化丁基橡胶活塞标准YBB 00042005全部项目的检测报告。如申报产品聚丙烯原材料、活塞取得相应药包材证明文件，建议提供。

4.4 生物源性材料的安全性研究（如适用）

如冲洗器含有动物源性材料或生物活性物质等成分，建议参考《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》等文件要求，提供相关材料的生物安全性研究资料。

4.5灭菌研究

明确冲洗器所用灭菌方法的选择理由，描述灭菌工艺和无菌保证水平，并提供灭菌确认报告。灭菌过程还应开展以下方面的确认：产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性、灭菌有效期验证资料、毒性物质残留量研究资料（如适用）。采用射线灭菌的，应注明其具体方式。

4.6无菌屏障研究

4.6.1冲洗器单包装作为无菌屏障

如冲洗器和单包装一起灭菌，且将单包装作为无菌屏障的，要求提供验证文件的项目包括单包装的物理和化学特性、微生物屏障功能、老化验证等。可以参考我国GB/T 19633.1、YY/T 0681等适用文件完成，作为无菌屏障验证内容。

4.6.2冲洗器本身作为无菌屏障

通常依靠护帽、活塞、外套来保证无菌状态，对此应提供无菌屏障研究文件。建议至少选择新生产的产品、到达长期实时老化有效期产品，参考《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》规定，考虑检查方法的灵敏度和适用性等，基于风险评估，选择适宜的密封性检查方法，分别进行密封性验证试验。

4.7证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

5.稳定性和包装研究

5.1稳定性

应当提供货架有效期和包装研究资料，证明在货架有效期内，在规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求。

冲洗器有效期应结合长期实时老化有效期验证、药物相容性研究和无菌屏障研究结果来共同确认。长期实时老化验证报告中，按照中国药典对药物制剂稳定性试验和氯化钠注射液的规定，考虑包括容器性质（如是否为半渗透性）等，选择适宜的温湿度等放置条件，补充所有型号规格产品各时间点检测报告。冲洗器如果采用半渗透性容器，则应评估其潜在的失水性。将冲洗器样品放置在《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》所列的低相对湿度条件下，然后检测失水情况。有效期验证项目还包括包装完整性。

运输稳定性应证明在生产企业规定的运输条件下，不会对冲洗器的特性、性能造成不利影响。

提交包装验证报告，常见项目如：包装材料的物理化学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和细菌屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性。

6.其他资料

冲洗器属于《免于临床评价医疗器械目录》收录产品，应按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》等文件规定格式和内容，提供相应评价资料。

（四）临床评价资料

若其他资料无法证明申报产品与《免于临床评价医疗器械目录》所述的产品具有基本等同性，则申报的冲洗器无法免于临床评价。应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的规定，选择适宜路径提供临床评价文件。

（五）产品说明书和标签样稿

冲洗器产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》等适用文件的要求。说明书注明适用范围，说明书中信息应包含适用范围、禁忌证（如适用）、使用方法、注意事项、性能参数、有效期等。注意事项中补充“该产品的使用需符合静脉治疗护理技术操作规范，仅限于经培训的医务人员使用”。对冲洗器本身作为无菌屏障的，应注明“不得在无菌界面打开产品包装、使用前检查产品组件是否有松动脱落、注意无菌操作、打开包装后立即使用”等。若预期用于冲洗中心静脉导管或经外周中心静脉导管或其他血管内导管，需在说明书中给出其与预期冲洗导管的兼容性的说明或警示。

所有信息应与临床评价文件结论、国家出台的规范性文件一致。

（六）质量管理体系文件

冲洗器生产过程除须符合《医疗器械生产质量管理规范》及相关规定外，其预充氯化钠注射液的生产灌装过程还应同时符合《药品生产质量管理规范》的有关规定。

 

三、参考文献

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