【问】在预灌封注射剂的生产过程中，应当关注哪些要点?

【答】预灌封注射器生产线主要完成拆外包、拆内包、配液、灌装、加塞、灯检、旋杆、贴标等一系列活动，灌装生产线直接影响产品的关键质量属性，例如无菌、密封性、装量等。需要重点关注灌装过程中的生产质量控制，同时在生产过程中进行质量风险管理，针对识别的风险采取适当的纠正和预防措施。

1、拆外包的注意要点包括以下内容:

拆外包通常都在D级或C级背景下的A级送风的保护下进行将无菌的巢盒注射器从外包装中取出，在整个拆外包过程中需要注意避免外袋对于巢盒和环境的微生物和颗粒的污染，通常在拆外包之前需要手动对外包装进行清洁擦拭和消毒，减少外包装袋上面的颗粒和微生物。为降低微生物污染风险，建议企业尽可能减少手动拆外包装操作，尽可能选择自动拆外包的生产工序。

有部分生产设备可以在拆外包之前使用消毒剂进行消毒，减少对无菌灌装环境的影响，将预灌封注射器巢盒通过手动或自动上料系统进入消毒轨道，利用轨道上的消毒系统对巢盒外表面消毒处理，以防止巢盒外包装表面的微生物污染巢盒、包装纸A级灌装区域，降低对关键区域污染的风险。

2、拆内包的注意要点包括以下内容:

拆内包的过程是在无菌A级层流环境下进行的，包括移除巢盒的密封纸和注射器上面的内纸，由于在撕纸和转移内纸时有可能产生颗粒，为了避免颗粒进入注射器内，需要在撕纸和转移内纸时避免动作幅度过大产生颗粒，并充分利用层流的气流保护注射器不被颗粒污染，并在该区域进行实时的在线粒子监控，评估和控制拆内包过程产生的颗粒的影响，粒子计数器取样头安装位置需要基于气流模型、生产操作、粒子来源进行风险评估、识别和确定。为降低微生物污染风险，建议企业尽可能使用多层包装的注射器巢盒，减少拆内包装手动操作，尽可能选择自动拆内包的生产工序。

3、预灌封注射器灌装和加塞的注意要点包括以下内容:在整个灌装和加塞过程中应当有合适的方法保障注射器在整个过程中被稳定地固定，以防止由于位置偏离引起的灌装针、加塞管与注射器内壁产生摩擦。

机械加塞主要存在风险是加塞过程中胶塞受到很大的挤压，由于胶塞是被强制挤出套管，所受的摩擦力很大，因此可能出现胶塞损坏、产生颗粒和密封线变形等问题，在套管加塞设备调试和确认中，对于套管的尺寸和粗糙度需要进行检查和确认，保证加塞过程中减少对胶塞的损坏，保证预灌封注射器的密封性和产品的无菌性;由于套管底面与液面存在1到2mm的间隙，因此胶塞退出套管后也会与液面存在1到2mm间隙，所以加塞完成后注射器内会存在一定的残留空气，产生肉眼可见的气泡，气泡的大小不一，有可能导致使用者认为产品质量有问题。

来源:药品GMP指南第2版无菌制剂上册(P758-760)