如果您想确定您的医疗器械实际需要哪些测试。通过本文提供的信息和提示，您将能够最大限度地减少不必要的工作和监管风险，并避免在实践中经常出现的许多问题。

 

1. EN ISO 18562 的实施问题

在实践中，EN ISO 18562 系列标准的实施经常出现问题：

-许多制造商仍不了解该系列标准。还有一些人不知道该标准何时适用，与 ISO 10993 标准有何不同。

-新的释放动力学方法，特别是 TTC/AET 方法，有时需要复杂的测试设计。

-测试通常成本很高。

-只有少数实验室提供相关测试。

-标准的适用性并不总是很明确。

 

2. EN ISO 18562 的范围

a) 与 EN ISO 10993 系列标准的区别

对于直接接触患者的医疗器械，EN ISO 10993 系列标准 "医疗器械的生物评估"可用于评估生物相容性。

但是，如果医疗器械不直接接触患者或以液体为媒介接触患者，则不适用 EN ISO 10993。例如，与呼吸道有气体接触的医疗器械就属于这种情况。

EN ISO 10993-1 在这里指的是特定产品标准。

EN ISO 10993-1, 5.1

For gas pathway device components with only indirect contact, device specific standards should be used to determine the relevant type of biocompatibility evaluations [see ISO 18562 (all parts)]."

通过查看以下定义，您可以轻松推断出 EN ISO 18562 系列是否适用于您的产品：

EN ISO 18562, 3.5，定义Gas pathway

"interior surfaces, over which gases or liquids that can be inspired, in a medical device bounded by the ports through which gases or liquids enter and leave the medical device including the patient interface or the interior surfaces of enclosures that are in contact with gases or liquids that can be inspired"

b) 示例

为进一步明确标准范围，EN ISO 18562-1 提供了几个产品示例：

-治疗用医疗器械

-Fan

-Respiratory gas monitors

-Anesthesia workstations

-Incubators

-气体处理

-Nebulisers

-Humidifiers

-Breathing system filters

-Oxygen concentrators

-气体传输

-Y-pieces

-Breathing tubes

-Masks

-Oxygen conservation equipment

-Low-pressure hoses

c) 进一步协助

尽管有定义和示例，但制造商和公告机构并不总是意见一致。因此，建议采用以下经验法则：

如果患者通过该产品主动吸入空气或气体，则无论医疗器械的大小，ISO 18562 都适用。

注意！

如果 EN ISO 18562 适用于您的医疗器械，并且该医疗器械还与患者直接接触，那么 EN ISO 10993 也必须考虑在内。不过，如果运气好的话，一种标准的测试结果可以转移到另一种标准中。您可以在文章中进一步了解如何做到这一点。

 

3. EN ISO 18562 系列标准

a) 概述

该系列标准的标题是 "医疗应用中呼吸气体通路的生物兼容性评估"。它包括四个部分。

第1部分应被理解为总体性、框架性部分，并始终适用。

第 2 至第 4 部分涉及具体问题，并不适用于 ISO 18562 范围内的每种医疗器械。

标准号	标准名	应用
ISO  18562-1	Assessment  and review within a risk management process	Always;  General remarks
ISO  18562-2	Testing  for Emissions of Particulate Matter	In the  case of possible suspended solids, e.g. due to product movements
ISO  18562-3	Tests  for Emissions of Volatile Organic Compounds (VOCs)	In the  case of possible volatile substances, e.g. certain plastics
ISO  18562-4	Tests  for leachable substances in condensates	In  case of possible condensates that can flow to the patient

b) EN ISO 18562-1：风险管理过程中的评估和测试

EN ISO 18562-1 首先描述了在生物相容性的规划和评估中如何整合风险管理过程。这一过程应按照 EN ISO 14971 执行。ISO 14971 和 TR ISO 24971 为风险效益评估提供了指导。

EN ISO 18562 系列标准的第一部分：

-传达基本要求

-概述系列标准的其他部分、

-定义术语、

-提供测试选择说明

-为如何规划和评估生物相容性提供指导，以及

-关于如何处理释放产品的详细信息。

根据 ISO 18562-1，在评估生物相容性时必须考虑以下几点：

-材料

-添加剂

-加工过程中的杂质/残留物

-使用过程中释放的物质

-材料的分解产物和相互作用

这些要求再次清楚地表明，仅根据材料和数据表来评估生物相容性是不合适的，通常甚至是不可能的。

EN ISO 18562 还要求考虑可重复使用医疗器械中所有再加工步骤的影响。MDR 和 EN ISO 10993 也提出了这一要求。

c) EN ISO 18562-2：颗粒物排放测试

EN ISO 18562-2 包含有关悬浮固体测试的具体而全面的信息。您可以直接从标准规范中了解第二部分是否适用于您的产品：

EN ISO 18564-2, 5.2

"A simple component such as a connector with minimal area exposed to the patient breathing gas stream is very unlikely to need testing for particulate matter, while a mechanical medical device with moving parts such as a ventilator could well require thorough testing."

原则上，微粒（颗粒）的排放并不是指生产过程中产生的杂质，而是指医疗器械本身（其部件或附件）在运行过程中产生的、可进入气流的颗粒。

EN ISO 18562-1, 3.10，定义Particulate Matter (PM), Particulates

"solid particles suspended in a gas"

在这种情况下，必须对 0.2 至 10 μg 之间的所有微粒进行定量。该标准根据颗粒大小规定了具体的限值：

Particle size [μm]	Maximum number of particles [μg/m3]
< 0.2	Standard not applicable  (nanoparticles)
0.2 to 2.5	12
2.5 to 10	150
> 10	Standard not applicable

尺寸小于 0.2 μm 的颗粒被视为纳米颗粒。该规定不适用于它们；在此，您可以使用 ISO/TR 10993-22 "纳米材料指南"作为指导。

d) EN ISO 18562-3：挥发性有机化合物 (VOC) 排放测试

适用范围

对于通过呼吸气体与患者接触的医疗器械来说，气体中挥发性物质的释放起着重要作用。

不难理解，大量挥发性物质（如溶剂）会对患者造成伤害。因此，必须排除挥发性物质的释放或证明其数量。

这些挥发性物质是有区别的：

-VOC：高挥发性化合物

-VVOC：极易挥发化合物

EN ISO 18562-1, 3.17，定义very volatile organic compound (VVOC)

"organic compound whose boiling point is in the range of 0 °C to 50 °C"

EN ISO 18562-1, 3.16，定义volatile organic compound (VOC)

"organic compound whose boiling point is in the range of 50 °C to 260 °C"

EN ISO 18562-3 只要求证明可能存在挥发性有机化合物。

但要注意：

EN ISO18562-1, 5.3

Some COMPETENT BODIES require the assessment of SVOC and VVOC emissions."

要求

许多物质都有毒理学限值，有助于评估释放的挥发性物质。

必须采用所谓的 TTC 方法（毒理学关注阈值），以确保在进行分析时能够检测到一定数量以下的物质，并且也能检测到这些物质。

EN ISO 18562-1, 3.12，定义threshold of toxicological concern (TTC)

"level of exposure for all chemicals, known or unknown, below which it is considered there is no appreciable risk to human health"

这样，就可以确保无法再用分析方法检测到的未知物质（因为含量太低）不再构成毒理学风险。

不过，由于较少量的临界物质也会在较长时间内造成问题，因此 TTC 会随着接触时间的延长而不断减少。因此，我们可以简单地说

短时间内释放出的大量物质与长时间接触到病人的极少量物质一样，都应引起高度重视。

不过，根据材料和挥发性物质的不同，所使用的 TTC 可能过高，无法做出可靠的毒理学说明。

因此，应尽可能降低定量限，并始终关注释放出的所有物质。

exposure duration in days (d)	TTC [μg/d]
≤ 1	360
1–30	120
> 30	40

提示

测试设置和测试样本的选择是测试成功的关键。它们可确保您的医疗设备既不会被低估，也不会被不必要地高估。最好始终同时检测 VVOC。根据实验室的不同，这不会产生额外费用，而且还能弥补在挥发性物质问题上的所有技术差距。

e) EN ISO 18562-4：冷凝物中可浸出物质的检测

如果冷凝物在气体通道中形成并可能流回患者体内，则有必要检查冷凝物中是否存在 "可浸出物"。为此，可以移除冷凝物或自行生产冷凝物（通过萃取）。

ISO 18562-1, 3.6，定义Leachables

"leachable substance chemical removed from a medical device by the action of water, other liquids or other gases (e.g. anesthetic agents or inhalational drugs) related to the use of the medical device EXAMPLE Additives, sterilant residues, process residues, degradation products, solvents, plasticizers, lubricants, catalysts, stabilizers, anti-oxidants, coloring agents, fillers and monomers, among others."

除有机成分外，冷凝物（取决于材料）还必须检查是否含有可能的无机物质（如根据 USP <233> 进行测试）。所有可能与冷凝液接触的成分都会受到影响。

在这种情况下，还必须根据 EN ISO 10993-5 进行细胞毒性测试。此外，您还必须注意实验室的最佳选择，以避免出现假阴性结果。

该标准建议根据 ISO 10993-10 检测冷凝液中的致敏物质。如果检测到致敏物质，除了 EN ISO 18562 之外，还可以使用 EN ISO 10993-18/-17 的规范和帮助，例如计算 "安全边际"。

提示

EN ISO 18562-1，5.4

"只有患者可能接触到冷凝水的气体通路部分才需要进行测试"。

 

4. 最大限度降低成本和工作量的六个技巧

以下技巧可帮助您降低测试成本和总体工作量。由于技术上的复杂性，我们对它们的表述非常简洁。

技巧 1：做出最坏情况的选择

您不必检查整个产品系列。在选择关键产品时，可利用以下特征：

-材料

-材料比率

-绝对表面尺寸

-胶水

-几何形状

不过，经验表明，通常会有几种最差情况的产品。此外，还要考虑测试装置的任何最坏情况参数。例如，在测试挥发性有机化合物时必须使用最高环境温度。

技巧 2：使用其他测试结果

如果您有最终清洗的检测结果、EN ISO 10993 的检测结果或供应商提供的检测数据，您可以幸运地将这些结果转移到其他检测结果中。

尤其是挥发性物质的测试和可萃取物（冷凝物中的溶解物质）的问题，通常在 ISO 10993-18 的测试中已经有技术性的规定。特别是如果您已经对直接接触病人的部件进行了测试。

您也可以通过检查产品组合中的其他产品，对当前产品得出足够的结论。这里绝对值得仔细研究。

提示

EN ISO 18562-1, 5.4

"If the medical device under evaluation has already been evaluated as tissue contacting according to ISO 10993-1, then leachable substances tests need not be performed in addition."

技巧 3：使用形式测试

检查最终产品很困难吗？那就使用型式检验。复杂的检测设计会不必要地增加检测成本。

EN ISO 18562-1, 3.15，定义Type Testing

"Testing on a representative sample of a Medical Device to determine whether the Medical Device as designed and manufactured can meet the requirements of this document"

技巧 4：避免更改

尽量避免对产品和生产过程进行不必要的改动。如果以下任何一项发生变化，您都需要重新评估生物相容性：

-配方

-颜色

-制备方法

-预期用途

-供应商

-生产

-胶水

技巧 5：监控测试结果

许多制造商对这些 "新 "测试缺乏经验。这尤其适用于评估：

-释放物质和数量的可信度，以及

-检测到这些物质时的毒理学影响。

从一开始就监测与材料和产品相关的测试结果。通过检测历史记录对释放物质的可信度进行检查和数量估算，可以节省大量的检测费用。

技巧 6：准备应对公告机构的不明确要求

遗憾的是，我们曾多次发现，一些公告机构对 EN ISO 18562 的要求并不统一，甚至对相同的产品也是如此。这是令人遗憾的，但也是可以理解的，因为有许多特殊情况需要解释。

因此，在 EN ISO 18562-1 第 4.5 章的要求方面要做好准备：

-正常状态下，与有源机电或静电部件接触的气体通道中的臭氧

-产生或浓缩无机气体的气体通道中的 CO 和 CO2

-与麻醉剂接触的气体通道中的可清洗物质，气体可在正常状态下进入

-与通过呼吸道输送的物质（如可吸入药物）接触的气体通路中的可浸出物质

 

5. 结论

EN ISO 18562 系列标准有助于证明医疗应用中呼吸气体通路的生物相容性符合 MDR 的要求。

该标准包括四个部分。首先，查找该系列标准的适用部分。

您可以通过以下方法节省大量精力和成本：

-明智的最坏情况选择

-转移您在其他情况下生成的测试结果。