摘   要

阿立哌唑已广泛应用于精神分裂症的治疗，其智能制剂和长效注射剂的开发可以在一定程度上提高患者依从性，近年来得到了广泛的关注。本研究通过检索相关国外审评报告和文献，结合《第三批鼓励仿制药品目录》中阿立哌唑长效注射剂收录情况，分析了国内外上市的阿立哌唑智能制剂和长效注射剂，对其药学研究进行探讨，重点关注处方工艺和质量控制等研究，为其仿制药研究开发提供科学参考和依据。

精神分裂症是一种较为严重的精神疾病, 大多数精神分裂症患者对自己患有精神疾病这一事实认识不足，这使患者容易不坚持治疗，患者的依从性普遍较差，且是引起疾病复发的高风险因素。部分智能药物可追踪药物摄入，提高患者依从性，进而节省医疗保障费用，将精准医疗提升至新的层次。另外，相比常释制剂，长效注射剂在注射点位形成储库发挥长效释放作用，可以一定程度上解决患者依从性问题，具有维持长效治疗效果、减少复发等临床价值。

阿立哌唑为喹啉酮衍生物，为第3代非典型抗精神病药物，由百时美-施贵宝公司和日本大冢制药株式会社联合开发，目前国内外已批准剂型包括普通片、口崩片、口溶膜、口服溶液、普通肌内注射剂、长效肌内注射剂和带传感器的片剂（首个带有数字医疗系统的药物）等。目前，阿立哌唑长效注射剂国外已上市具有缓释1个月和2个月效果的长效制剂。

本文将结合具体批准实例对阿立哌唑智能药物制剂和长效注射剂的药学研究进行探讨。

1、 阿立哌唑智能制剂——Abilify MyCite

Abilify MyCite是美国食品药品监督管理局（FDA）在2017年11月批准的首个智能药物；该产品是由日本大冢制药株式会社和普罗透斯数字健康公司开发的药械组合产品，目前在美国为上市状态，上市6个规格分别为2、5、10、15、20和30 mg。该产品主要由FDA的药物评价及研究中心（CDER）、医疗器械及放射健康中心（CDRH）完成审评。2018年，其曾获得盖伦奖（有“医药界诺贝尔奖”之称）的医疗技术产品十大提名。有文献分析Abilify MyCite受到30余项美国专利的保护，在40多个国家拥有600余个专利族成员。

Abilify MyCite药片中包含可摄入传感器（IE或IEM），一旦摄入，该传感器（大小为1 mm）在胃中被胃液激活（IEM中含镁和氯化亚铜），并将摄入日期和时间的数据传输到个人监视器，或称为可穿戴传感器，也称为贴片。该贴片再将数据传输到医疗软件应用程序（APP），并传输到医疗专业人员和护理人员可查看的网站。这些数据可供患者、医师和护理人员使用，有望帮助监测药物是否摄入以及何时摄入，通过追踪增加药物依从性，进一步改善患者健康状况并节省成本（即降低医疗成本），满足改善患者依从性的临床需求。针对引起广泛讨论的此产品的实际能力、是否可能侵犯患者隐私和自主权、伦理等问题，曾有文献进行讨论：从芯片发送到贴片的蓝牙信号经过加密后，仅在配对设备之间发送，不能用于跟踪用户的行踪及对用户或用户附近的个人进行监视。

但在欧洲，日本大冢制药株式会社在2020年7月撤回了此产品在欧洲药品管理局 ( EMA)的上市申报申请，包含全部4个规格（5、10、15和30 mg），撤回申请的理由是暂无法解决EMA的关切。EMA的临时意见：因为该产品只研究了可用性和技术性能的有限方面，暂无法评估带有可摄入传感器的药片、贴片和应用程序可以共同良好地工作，没有足够的证据表明Abilify MyCite能够可靠地测量目标人群的药物摄入量。

安全方面，由于数字医疗系统（DMS）可能无法可靠工作，患者可能会服用过多剂量药物；此外，贴片会引起皮肤和皮下组织反应。

质量方面，成品（药械组合产品）仍存在4个主要缺陷（MO），其中有2个涉及IEM，认为其控制策略不足以保证产品令人满意和一致的质量和性能：①IEM激活测试的方法没有得到充分的证明；②IEM激活测试的标准不被接受，应在质量标准中尽可能降低失败率；③考虑到药品和可摄入装置是一个单一的整体产品，必须在申报资料的质量部分提供与药品一起使用的器械的安全性和性能评估的相关基本要求；④目前还没有关于亚硝胺杂质的风险评估（基于目前的监管要求，关于亚硝胺杂质存在的风险评估该产品是必需的）。因此，原料药和成品都不足以获得上市许可。

药学研究方面，本产品辅料为乳糖一水合物、玉米淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁和着色剂；除了添加了IEM和减少着色剂用量，所使用的片剂在定性和定量的组成上与已批准的Abilify普通片一致。本产品的产品包装为不透明的高密度聚乙烯（HDPE）瓶和儿童安全阻开盖，包含干燥剂。EMA审评报告指出药物开发的主要方面是嵌入IEM的片剂。申请人对其进行了综合风险评估，确定了初始中风险和高风险因素。基于开发、批生产、工艺验证和稳定性数据，申请人得出的结论是：中风险因素（重量差异、含量均匀性、杂质、性状和脆碎度）可以充分降低；确定了放行时和有效期内的IEM含量（每片中1个IEM）、IEM功能为高风险因素。IEM的供应商普罗透斯数字健康公司开发了一个IEM激活测试，以确定传感器的寿命，对压力、冻融的影响和IEM制造中不同工艺进行了评估。同时，对所有试验的失败率进行了评估。Abilify MyCite质量标准制定时除了性状、鉴别、IEM激活试验和溶出度限度外，其余与已批准的Abilify普通片一致。FDA审评报告显示，IEM的嵌入不会对片剂的体外溶出有明显影响。Abilify MyCite和Abilify用已批准的Abilify的注册标准溶出度方法（桨法，转速60 r·min-1，溶出介质为含pH=1.2的USP缓冲液，溶出介质体积为900 mL，取样时间为30 min）进行考察，在此介质中15 min溶出度大于85%，为非常快速溶出。同时还用3种溶出介质考察（pH=1.2、pH=4.5和pH=6.8，转速50 r·min-1）体外溶出，Abilify MyCite与Abilify相应规格体外溶出也相似。

监管方面，由于Abilify MyCite为药械组合产品，其涉及药品及医疗器械的双重审评和监管，且在FDA和EMA的上市结果也有差异。有文献将带传感器的片剂/胶囊剂建议界定为以药为主的药械组合产品。目前暂未查询到国内阿立哌唑智能制剂的上市申报。国家药品监督管理局发布的《关于药械组合产品注册有关事宜的通告（2021年第52号）》指出药械组合产品系指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的医疗产品。其中以药品作用为主的药械组合产品，应当按照药品有关要求申报注册。审评时药品审评中心与医疗器械技术审评中心建立协调机制。同时对药械组合产品属性界定程序、申请资料要求及说明作出规定。在我国，以药品为主的药械组合产品的发展和监管科学研究还处于起步阶段，上市前审评要求等有待进一步明确和完善。

2、阿立哌唑长效注射剂

2.1 《第三批鼓励仿制药品目录》中阿立哌唑长效注射剂收录情况

《第三批鼓励仿制药品目录》（下文简称《目录》）于2023-12-25发布，此目录以临床用药需求为导向，明确鼓励创新制剂技术，收录了部分新型药物制剂，其中包括阿立哌唑缓释注射剂（编号18，规格1.6 mL:0.441 g、2.4 mL:0.675 g和3.2 mL:0.96 g），有利于更好地满足临床用药需求。

结合临床需求等，经过专家遴选论证确定了《目录》收录的规格。针对鼓励的阿立哌唑3个规格进一步分析，见表1。Alkermes公司的Aristada和Aristada Initio活性成分为月桂酰阿立哌唑，为阿立哌唑前药。Aristada用LinkeRx技术将月桂酰阿立哌唑制成混悬剂，月桂酰阿立哌唑在注射部位经过酶水解和水解为阿立哌唑，可以调节注射部位贮库中药物的吸收，使药物获得更长的缓释时间。Aristada Initio中主药粒径更小，单次给药可较快速在注射部位溶解，与Aristada联合用药弥补其首次注射后不能快速达到有效血药浓度的不足，可有效提高患者依从性。

日本大冢制药株式会社的Abilify Asimtufii于2023年获FDA批准，长效缓释效果可以达到2个月。另有1个月制剂Abilify Maintena已于2023年5月获国家药品监督管理局批准在中国上市。本文将仅对活性成分为阿立哌唑的长效注射剂进行分析。

2.2 阿立哌唑长效肌内注射剂Abilify Maintena

阿立哌唑肌内注射剂（速释剂型）原研药于2006年9月获得FDA批准上市，规格为1.3 mL:9.75 mg（7.5 mg·mL-1，单剂量装），现已撤市。2013年2月，FDA批准了原研阿立哌唑长效肌内注射剂，商品名：Abilify Maintena，规格为300和400 mg，属于贮库型缓释混悬注射剂，包装形式为西林瓶套装。2014年9月增加预灌装双室注射器给药系统为备选产品，可简化复溶程序。另外，原研阿立哌唑长效肌内注射剂已于2013年11月在欧盟获批上市（2种包装形式），2015年3月在日本获批上市（2种包装形式），2023年5月在中国上市[名称为注射用阿立哌唑，包装为双室预灌封注射器组合件（无注射针）包装]。

日本阿立哌唑长效肌内注射剂的Interview form（IF）文件显示肌内贮库双室系统（DCS）将含药冻干块（前室）和灭菌注射用水（后室）装在一个注射器中；其复溶后给药混悬液的浓度为200 mg·mL-1，与西林瓶套装产品复溶后的组成相同。2种包装形式配伍后的给药浓度一致，均为臀部肌内注射，均为每月给药一次。但是在装量、冻干前药物混悬液的浓度（西林瓶：100 mg·mL-1，预灌封：300 mg·mL-1）、复溶时间（西林瓶为30 s，预灌封为20 s）方面有差异。

针对西林瓶包装形式，EMA公开的审评报告中有较为详细的论述。EMA审评报告等显示Abilify Maintena西林瓶包装形式中非活性成分包括羧甲纤维素钠（助悬剂）、甘露醇（填充剂）、磷酸二氢钠一水合物（缓冲剂）、氢氧化钠（pH 调节剂）和氮气，专用溶剂为灭菌注射用水。使用的原料药是阿立哌唑一水合物，阿立哌唑存在多晶型，一水合物晶型为水中最稳定的晶型。阿立哌唑一水合物在生理pH范围内几乎不溶于水，因此阿立哌唑从肌内注射部位的吸收取决于阿立哌唑一水合物混悬结晶颗粒的溶解速度，而溶解速率被认为主要受平均粒径和结晶形式的影响。进而研究了晶型对大鼠药代动力学的影响。考虑到平均粒径和晶型的重要性，且可能会在生产过程发生变化和影响制剂在动物体内药代行为，申请人建立了能够区分不同平均粒径（粒径分布）或不同晶型的溶出方法。

药物开发方面，重点是：①选择合适的递药系统；②选择适当的混悬液；③控制平均粒径和晶体形式。基于大鼠体内药物释放研究和家兔局部耐受性研究，絮凝混悬液表现出最有可能符合最初拟定的产品目标属性，因此选择该处方作为进一步开发的出发点。同时，反絮凝混悬液与絮凝混悬液相比，呈现出较低的局部刺激性，因此选择了反絮凝的均一混悬液。当长时间储存反絮凝混悬液时，会发生微粒的沉淀，并导致药物微粒再分散困难。但是，当混悬液经过匀质化处理并冻干后，可使用灭菌注射用水复溶为均一的混悬液，得到的混悬液没有凝集块，并且此混悬液表现出良好的通针性。因此，最终选择的制剂为经过匀质化处理的反絮凝冻干产品，在注射前用灭菌注射用水复溶。

工艺方面，由于阿立哌唑一水合物在伽玛射线以及电子束中会变色并且轻微分解，在干热灭菌时会熔化，其混悬液在湿热灭菌时容易发生凝集。该药物不适合使用终端灭菌，故采用无菌生产工艺。西林瓶包装形式的产品的工艺步骤主要包括：①对载体溶液（辅料溶液）除菌过滤；②无菌条件下加入无菌原料药；③研磨和过滤以获得适宜粒径的混悬液；④将混悬液灌装至除热原的西林瓶中，半压塞；⑤冷冻干燥；⑥压塞和铝盖轧盖。由于溶液中的羧甲基纤维素钠粘度会受高温影响发生不可逆的变化，因此载体溶液需要除菌过滤（而非湿热灭菌）。报告中说明申请人提供了关键工艺步骤（研磨和冻干工艺）、关键工艺参数和控制策略。专利显示，可采用湿法介质研磨技术或气流粉碎技术制备小粒径的阿立哌唑颗粒，优选的药物颗粒平均粒径为2.5 μm。

质量控制方面，EMA报告显示产品的放行标准包括性状、鉴别[液相色谱法-紫外可见分光光度法（二极管阵列检测器）/高效液相色谱-光电二极管阵列法（HPLC-PDA）、X射线粉末衍射（XRPD）]、细菌内毒素、无菌、含量均匀度、pH、水分、通针性、释放度、多晶型（XRPD）、粒度分布（激光衍射法）、凝集物（微粒图像）、杂质/降解产物（HPLC）和含量（HPLC）。另外，FDA溶出度数据库中提供了阿立哌唑肌内注射混悬剂（缓释）的溶出方法：桨法，转速50 r·min-1，溶出介质为0.25%十二烷基硫酸钠溶液（SDS），溶出介质体积为900 mL，取样时间为10、15、20、30、60、120、180、240、300、360、420和480 min。阿立哌唑肌内注射混悬剂（缓释）仿制药个药指南提出，仿制制剂进行体内试验豁免时需要与参比制剂Abilify Maintena进行体外释放曲线对比研究，但未明确具体方法。

稳定性研究时，考察条件包括长期条件[30 ℃/75% 相对湿度（RH)和25 ℃/60% RH]、加速条件（40 ℃/75% RH）、强力破坏试验[包括3个条件：50 ℃下3个月、光照（白色荧光灯和近紫外线灯 600 h）、热循环（-20 ℃~40 ℃·d-1，2周）]。另外还包含低湿稳定性（40 ℃/20% RH）和使用中的稳定性考察等。考察指标包括：性状、鉴别（HPLC-PDA和XRPD）、细菌内毒素、无菌、含量均匀度、pH、水分、不溶性微粒、通针性、释放度、多晶型限量检查、粒度分布、凝集物、杂质/降解产物和含量测定。另外还研究考察了最大注射力、混悬液粘度、无定型限量检查（热分析和XRPD）、无水物结晶型（核磁共振波谱法）、多晶型（XRPD）、渗透压比、包装完整性试验、可见异物等。

2.3 阿立哌唑长效肌内注射剂Abilify Asimtufii

Abilify Asimtufii于2023年4月获FDA批准上市，是2个月即用的长效缓释注射剂，为白色至类白色无菌水性缓释肌内注射混悬液，包装在单腔式预灌封注射器中，不需要进行复溶，规格为720 mg/2.4 mL 和 960 mg/3.2 mL；建议贮藏条件拟定为储存温度为25 ℃（允许在15 ℃和30 ℃之间偏移）。Abilify Asimtufii与Abilify Maintena（IM depot）相比，阿立哌唑浓度更高（300 mg·mL-1）。其主要通过增加剂量来实现给药间隔的延长，保持重复给药后的暴露量和最小血药浓度与Abilify Maintena相似，从而具有可比的安全性和有效性。

但在欧洲，日本大冢制药株式会社在2023-05-02撤回了此产品在EMA的上市申报申请，理由是基于公司战略的变化。EMA指出在主要研究中应使用Asimtufii与参比制剂Abilify Maintena进行比较，但该公司未按要求提供足够的证据来支持该申请。

EMA审评报告针对此产品的药学论述相对简略。审评报告指出Abilify Asimtufii是根据已经批准Abilify Maintena处方开发的。申请人描述了2种产品之间的差异，Abilify Asimtufii是一种可注射混悬液，在赋形剂的帮助下将阿立哌唑一水合物分散到载体水溶液中；而Abilify Maintena是阿立哌唑一水合物的冻干制剂，在给药前重组成混悬液。EMA报告及FDA说明书显示其采用的原料药为阿立哌唑一水合物，非活性成分包括羧甲纤维素钠（5 mg·mL-1）、聚乙二醇400（1 mg·mL-1）、聚维酮K17（4 mg·mL-1）、氯化钠（6.1 mg·mL-1）、磷酸二氢钠一水合物（0.74 mg·mL-1）、氢氧化钠（pH 调节剂）和注射用水。工艺步骤主要包括5个主要步骤，但审评报告没有进行详细阐述。质量控制方面，放行标准和货架标准中包含此类制剂的基本项目，着重对元素杂质和亚硝胺杂质的分析进行了评价。稳定性研究时，考察条件包括长期条件（25 ℃/40% RH）和加速条件（40 ℃/75% RH）。

2.4 药学研究的简要探讨

对于此阿立哌唑长效肌内注射剂，属于特殊注射剂范畴，仿制药处方原则上应与参比制剂一致。辅料选择对混悬液的理化性质（如粘度、渗透压等）及物理化学稳定性有一定的影响。若用无菌生产工艺需考虑各步骤的无菌控制，可以明确描述除菌过滤中滤器材质、过滤参数（如压力、温度、流速等）、滤器完整性、过滤前料液微生物负荷等。湿法研磨技术目前应用较为广泛，可以着重关注研磨机转速、研磨时间、研磨次数、混悬液温度等参数。若涉及冻干步骤，可关注冻干参数（如各阶段温度，真空度、干燥时间等）、冻干机装载方式等。结合制剂特性和产品特征等在质量研究中增订特殊研究项目，如通针性、粒度分布、晶型限量检查等。溶出度控制中，建立可以区分不同晶型和粒度的溶出度方法是重点和难点，需选取适宜的各阶段时间点和设置合理的限度范围，关注每个时间点的溶出度范围上下浮动尽量不要超出相应指导原则的规定。稳定性研究时结合自身包材选择情况按照ICH指导原则及参比制剂的贮藏条件进行稳定性考察研究，拟定合理的考察条件和取样点，拟定全面的考察指标，结合考察结果拟定贮藏条件和有效期。

3、 结 语

阿立哌唑智能制剂和长效注射剂针对精神分裂症的治疗依从性改善有良好的作用，在抗精神病领域有巨大的临床价值和商业价值。由于存在专利壁垒、技术壁垒（生产设备及技术平台等较为特殊）等，工业界开发此类高难度仿制制剂有较大挑战。目前，国内暂无国产阿立哌唑智能制剂和长效注射剂获准上市。基于其良好的产业化前景，值得业界进一步探讨和开发。