美国 FDA 于 10 月 16 日发布了政策和程序手册《MAPP 5018.3 ICH Q 12 中所述既定条件的实施》，帮助药品审评与研究中心（CDER）药品质量办公室（OPQ）员工对拟定的既定条件（established conditions，EC）和相关报告类别进行评价。

背景

MAPP 是描述 FDA 工作人员如何开展工作的文件，MAPP 的公布是为了向行业提供更大的透明度。企业可以通过 MAPP 内部流程的解释来了解 FDA 的当前思考，以更好地准备相关申报文件。

ICH Q12《药品生命周期管理的技术和监管考虑》指南于 2019 年 11 月定稿，旨在促进对新的和已上市药品和原料药的批准后化学、生产和控制（CMC）变更的管理，推进制药领域的创新和持续改进，并加强质量保证和可靠的产品供应。EC 是指南的核心概念，定义为“对于确保产品质量是必须的、具有法律约束力的信息（或被批准的事项）”，旨在以更可预测和更有效的方式促进批准后 CMC 变更。对于 EC 的任何变更都需要提交给监管机构。

FDA 于 2021 年 5 月发布《ICH Q12：FDA 监管产品的实施考量》指南草案，进一步向企业解释了如何在美国监管体系内在各类申请中提交 EC，以及对 EC 的变更报告类别如何确定，帮助企业实施 Q12。

ICH Q12 和实施指南适用于作为新药申请（NDA）、生物制品许可申请（BLA）、简化新药申请（ANDA）提交的原料药和制剂，以及相关补充申请，也适用于 CDER 和生物制品审评与研究中心（CBER）监管的药械组合产品。

所有批准后 CMC 变更必须按照 CGMP 要求进行管理。EC 的任何变更均依据药品质量体系（Pharmaceutical Quality System，PQS）进行管理，并要求向 FDA 提交需事先批准的补充申请（PAS）、30 天生效变更补充申请（CBE-30）、立即生效变更补充申请（CBE）或年度报告。

所有申请都包含 EC 和支持性信息。支持性信息不被视为 EC，但用于共享有关药物研发和生产的信息，并为拟定的 EC 及其报告类别提供背景和依据。另外，根据 ICH Q12 提议 EC 和报告类别是完全自愿的。

政策

OPQ 审评小组将在对包含 EC 提案的原始申请和补充申请进行评价时，实施 ICH Q12 及其实施指南中的科学和法规概念。审评员将在特定申请的背景下评估 EC。EC 不得与 CGMP 要求相冲突。审评人员将根据该 MAPP 处理以下项目，MAPP 在程序章节细致说明了对这些项目的处理程序。

EC 位置和报告类别

EC 的具体审评考虑因素：EC 鉴别和论证以及与药物主文件（DMF）中的原料药、组合产品的器械组成部分、生产工艺和分析方法有关的 EC

拟定报告类别的评价

要求申请人提供额外信息或修订

关于支持 EC 和报告类别评价的设施和 PQS 评价的考量因素

关于提议 EC 和报告类别的原始申请和补充申请的批准前检查（PAI）和许可前检查（PLI）的考量因素

对申请采取行动

对于官方行动指示（OAI）设施分类的已批准 EC 的相关批准后活动

重点程序摘要

审评员确认 EC 不与 CGMP 要求相冲突。例如，申请人提议在放行前免除确定药品最终质量标准复合型所必要的实验室活动，包括每种活性成分的鉴别和质量标准。

DMF 中原料药或容器密封系统的 EC 评价。如果通过引用 II 类 DMF 将有关原料药的信息纳入申请中，则 FDA 可能会批准与原料药相关的拟定 EC。此外，如果容器密闭系统的拟定 EC 作为申请的一部分，且容器密闭系统的信息包含在 III 类 DMF 中，则 FDA 可能会批准该 EC。在这种情况下，申请人需要从 DMF 持有人那里获得足够的信息来证明申请中拟定的 EC 及其报告类别的合理性。

组合产品器械组成部分的 EC 评价。审评员在评价产品拟定的 EC 和报告类别时，将药品-器械组合产品视为一个整体，包括组成部分的作用和相互作用。

可能会引起审评员对厂房设施实施拟议 EC 的灵活性的担忧的一个问题是已证明缺乏数据可靠性。

检查人员在涉及实施拟定 EC 的设施的 PAI 或 PLI 检查中将评估：支持相关 EC 的设施研发研究的可靠性，以及设施管理变更的能力。如果实施已获批 EC 的厂房设施的检查的初始分类是 OAI 则需要考虑这些问题是否会影响设施在其案例评估中有效管理变更的能力。MAPP 中强调：企业有责任监测实施申请中批准的 EC 的设施的合规性。如果实施申请中批准的 EC 的设施被归类为官方行动指示（OAI），则与该设施管理的操作相关的 EC 变更应按照变更报告类别提交，而不是按照产品生命周期管理（PLCM）文件提交。