问题:一个原料药发补，工艺前延，重新生产了三批，同时按要求增加了研究项目，并订入标准，那么省所复核，是全部复核还是只复核新订入项？

起始物料前延后，以前的起始物料将是前延后工艺的中间体，申请人需要充分研究前延后的起始物料，并根据研究数据制定合理的质量标准。

起始物料前延后，理解上不应影响API的杂质谱，如杂质谱有变，会影响原料药的批准。

如果只是收严了前延后的API质量标准，或者增订了部分项目，理论上复核上不影响发补前的质量，前面的复核结果仍然有效，增加补充项目的检测即可。

IND相关问题

问题1:临床试验期间如果爬坡给药方案从3+3改成BOIN，要不要交方案变更的补充申请？

答：如果提高了剂量可能就增加了受试者风险；剂量没变应该不用。

问题2:如果临床试验计划到2期，开展一项试验药联合一个已上市药物进行治疗的研究，其中这个已上市药已经有该适应症。那我们开展临床研究是否需要新申报IND呢，还是直接制定方案继续做呢？

答：要报IND

问题3:取得临床批件后，用于支持II期和III期临床试验的长毒的药品，是不是还可以用GLP批次的工艺生产，不一定非要用GMP批次的工艺生产吧？

答：不一定必须使用用GMP批次，还是根据动物毒理研究的需求。

问题4:口服片剂IND申请用的GMP批次加速6m有个杂质还差0.01就接近限度了，报上去，CDE现在会怎么批啊？

答：会得到官方的提醒，长期稳定研究的杂质更应得到关注。

问题5:FDA IND申请可以不放2.3吗？有无相关法规？

答：可以不交。

问题6:制剂和原料药均未在国内上市的化药3类原料药允许单独备案登记，但是不启动审评，这个有什么法规来源或出处吗？

答：我们3类原料药备案，给的是S号，原料药备案制，就是针对上市申请的吧。现在原料药不存在以前所谓的两报两批。要么关联审评上市，要么单独审批上市。

问题7: 对映异构体在毒理批次中为未检出，那么在后面制订质量标准中，用什么依据来jusitification 它的接受限度呢？ICH已经明确不适用异构体杂质。

答：不想定0.15%的限度，就在毒理批中添加进行界定。

问题8: 如果制剂IND时一起提交原料药CTD，NDA时再关联审评登记的原料药（同一家原料药） 这种是否可以？

答：IND可以原料和制剂一起递交资料的，NDA的时候再单独登记备案。

问题9:对于结构中含有仲胺、叔胺的API，制剂生产过程中并未使用到任何溶剂，在IND阶段，对制剂中的亚硝胺类杂质仅进行风险评估，不进行具体检测，是否能被接受？

答：IND阶段风险评估即可NDA阶段可能需要检测结果。

问题10:外购两种药用辅料，经物理方法加工后，形成一个均匀的混合辅料，然后在国内注册，是否可以被认可呢？

答：这是共混/共处理药用辅料嘛，原则上是可以的。但是之前经历的case基本上都是企业自己做一种，再与外购的1~3种药用辅料混合处理，按照这样的情况注册的，顺利通过了CDE关联审评。

NDA相关问题

问题11:现在辅包标准 ,大家是按照最新公布的辅料包材质量标准草案来更新的么？比如里面有些删除了重金属，有些表述变了等等，还是仅和当前chp2020对比就是？

答：建议参照当前的药典标准。如果草案中有些标准已经更新，可以两个标准都有参照，避免药典标准更新后的重大变更。

问题12:申报chp和EP收载原料药，制剂为注射剂，药典里都没有将细菌内毒素订入标准，目前CDE审评会有让订入标准的风险吗？

答：注射剂的原料药大概率会要求建内毒素标准。

问题13:固体口服制剂瓶装使用中稳定性考察，需要同时考察2个批次吗？

答：考察1个批次申报可以通过的。

问题14:1类创新药，NDA申报时验证批只有6个月的稳定性数据可以受理吗？

答：主要需要是注册批的稳定性数据支持NDA申报。需要多长时间需要沟通，不沟通的话需要12个月的数据。验证批稳定性数据没有要求，后面的稳定性数据（12/18/24/36个月）可以滚动提交CDE的，在技术审评结束前都可以提交，最终有效期是按照最后一个点稳定性数据的月份来的。

问题15:对于半透性容器稳定性试验的湿度和非渗透性容器的不一样？请问这个只对包材而言，还是要同时考虑制剂类型？比如固体制剂是半透性包装的，是不是还按常规稳定性条件来开展？

答：ICH和化药稳定性指导原则中明确是对采用半渗透性容器包装的水溶液制剂，在低湿度考察。

问题16:一个原料药发补，工艺前延，重新生产了三批，同时按要求增加了研究项目，并订入标准，那么省所复核，是全部复核还是只复核新订入项？

答：如果工艺前延制得的中间体（首次申报的起始物料）杂质谱等与之前没有差异，不影响后续最终API的质量或影响的风险很低，不需要再完全推到重来。