1、背景概述

 

固体制剂是医药领域比较常见的剂型，可以分为片剂、颗粒剂、散剂等，该种剂型占药物剂型数量的70% 以上。固体制剂的制造生产工艺和生产设备十分复杂，任何环节的失误都将降低药物的整体质量。我国固体制剂生产机械的技术水平在近些年已得到了显著的改进，但仍与国外有很大的差距，因此想要取得固体制剂制生产机械产业的长足发展，就必须解决制约机械水平发展的因素，引入新的技术研究路线，不断革新和创新，实现精益生产。

 

现有固体制剂的制药工艺流程如下，首先将制备的药物进行粉磨，之后通过筛网进行筛选，对颗粒不达标的部分进行二次粉磨。如果将粉磨后的颗粒直接封装，可以得到散剂；如果将颗粒进行干燥、造粒处理，可以得到颗粒剂；如果将粉磨后的颗粒进行压缩成型，可以得到片剂；将粉磨后的颗粒分装进胶囊可得到胶囊剂。而针对不同的固体制剂类型，工艺流程会有所区别，其中尤以片剂工艺最为复杂。如下所示为片剂的具体生产流程：

 

 

 

片剂具体生产工艺流程

 

关键流程及相关常见设备如下：

粉碎：有效降低药物的直径，增加药物的比表面积，以利于药物溶解和吸收，同时，将药物和辅料进行粉碎可提高复方药物或药物与辅料的混合均匀度。根据粉碎方式不同，主要粉碎设备包括万能粉碎机、锤击粉碎机、球磨机、振动磨、流化床式气流粉碎机等。

 

过筛：可以有效分离不同直径的药物颗粒，从而获得粒径均匀的粉末药物。常见设备包括旋转式振动筛、电磁簸动筛粉机等。

 

混合：指通过机械方法使用两种或多种药物相互分散，保证药物的均匀性，是各种固体制剂生产中的重要操作。影响混合的因素主要包括颗粒的形态、流动性、密度、粘附性等。主要混合设备包括V型混合机、槽型混合机、三维运动混合机等。

 

制粒：将粉状物料加工成颗粒并加以干燥的操作，常作为压片和胶囊填充前的物料处理步骤，以改善粉末的流动性，防止物料分层和粉尘飞扬。制粒操作包括湿法制粒、干法制粒和一步混合制粒等方法。常见的制粒设备主要包括摇摆式颗粒机、高速搅拌制粒机和流化喷雾制粒机。

 

干燥：利用热能使制药物料中的湿分气化，并利用气流或真空带走气化的湿分，从而获得干燥物料。干燥速率成为衡量干燥作业的指标，影响干燥速率的因素主要包括制药颗粒的形状、干燥介质的温度和湿度、干燥条件、干燥器的结构形式等。常见的干燥方式包括厢式干燥器、喷雾干燥器、沸腾干燥技术等。

 

压片：借助外部压力将颗粒间距缩小到足够内聚力而紧密结合的程度。压片是整个片剂生产的关键部分，由压片机完成。常见设备主要包括单冲式压片机、旋转式压片机等。

 

包衣：指在片剂表面包裹其他材料，达到防潮、避光、隔绝空气、改善外观等目的。主要的包衣设备包括滚动包衣设备、流化床包衣设备、压制包衣设备等。

 

随着计算机技术的快速发展，借助高效的计算机辅助分析（CAE）手段，对制药机械设备进行自主精益的一体化设计与改进，已经成为行业内备受关注和认同的技术研究路线。从上述固体制剂制备工艺流程可以看出，颗粒物几乎存在于药物制造的各个过程。因而，有效地处理与加工药物颗粒是制造企业保证药物质量、提高生产效率的关键所在。本方案基于颗粒力学理论，引入离散元方法，并借助于仿真工具Altair® EDEM™构建固体制剂生产机械仿真及优化技术路线。

 

2、离散元方法DEM及Altair EDEM介绍

 

离散元法（Discrete Element Method, DEM）是一种专业处理非连续介质问题的数值模拟方法。利用该方法可以有效地模拟分析机械系统与散体物料间的相互作用过程，获得传统测试方法无法获取的数据信息，目前已被广泛应用于涉及散料工艺与设备的设计分析环节。EDEM是一款基于离散元法的通用颗粒力学分析工具。软件基于共享内存式的CPU并行运算方法及基于GPU的高速计算技术，可高效处理千万以上颗粒量的工业级仿真需求。该软件提供了丰富的物料接触模型，能够模拟各种类型的颗粒物料，如干燥的矿石、含水的粘性矿石、带电或磁性的矿石等。同时，软件提供了强大的耦合平台，能够实现与多体动力学软件（MBD）联合模拟设备的运动与动力学特性等；与结构有限元分析软件（FEA）联合模拟设备结构强度与疲劳特性等；与计算流体力学分析软件（CFD）联合模拟流场、电磁场等对分选过程的影响等，已广泛应用于各个涉及散体物料处理的行业和领域。更多行业应用以及离散元方法创新欢迎报名注册2024年11月20-21日举办全球离散元仿真技术会议。

 

Altair EDEM在制药领域应用

EDEM在制药领域用户

 

3、制药工艺及设备仿真方案

 

3.1药粉、片剂颗粒建模

 

离散元方法处理的基本单元为球面体，当实际物料为非球形时，采用球面拟合法，即采用多个球面体组合为非球形，通过球面拟合非球形颗粒的外形，各个球面的相对位置固定，以球面接触代替非球形颗粒的复杂曲面接触。

在固体制剂机械仿真过程中，药粉颗粒、片剂等均可通过EDEM的颗粒建模功能创建模型，如下图所示：

片剂建模

 

此外，EDEM中提供多种颗粒粒径分布方式以满足不同工艺过程中药粉等的粒径差异性，包括：正太分布、随机分布、均一大小、用户指定分布等。在仿真过程中可根据实际选择合适的颗粒粒径分布范围。

 

3.2药粉/片剂颗粒参数标定

 

药粉/片剂的特性介于连续介质和非连续介质之间，其特性受各方面影响变化较大。在进行离散元仿真之前需要将散料的真实特性用数学模型表示出来，需要将软件中输入参数和现实物料关联起来，这样仿真结果才能和现实物料的运动状态相吻合。药粉/片剂特性通常包括颗粒形状、尺寸、粒径分布、密度、剪切模量、弹性恢复系数、静/滚动摩擦系数等等。针对片剂颗粒，常采用堆密度、动态堆积角、静态堆积角等标定方法确定其输入密度、摩擦系数等参数；针对药粉等粉末颗粒，除上述常规参数标定方法外，由于粉末颗粒粒径较小，在加工过程中常出现团聚等现象，可通过流变仪、剪切仪等试验方法对粉末颗粒采用的力学模型进行修正，以能够正确表征粉末颗粒的微观力学行为。

 

 

 

片剂参数标定方法（堆密度、动态堆积角）

 

药粉参数标定一流变仪

 

 

 

药粉参数标定—环形剪切仪

 

3.3粉碎机仿真

 

粉碎机工作原理是将药物原料通过不同方式破碎成为满足一定粉碎度的颗粒。药物粉碎过程是由连续体变为离散体的过程。因而，粉碎机作业仿真在于如何实现这一过程。EDEM软件提供两种破碎模型可实现该过程：黏结颗粒模型Bonding模型和颗粒损伤与破碎模型。

(1)颗粒损伤与破碎模型

 

 

(2)黏结颗粒模型

破碎模型

 

此外，针对不同的粉碎方式，EDEM可提供相应的仿真技术全面考察药物粉碎过程，这包括：

 

1）对于万能破碎机、锤击式粉碎机、球磨机等机械式破碎机，EDEM可通过与多体动力学（MBD）软件的耦合仿真考察药物原料粉碎效率及不同粉碎度下设备的动力学响应；

 

2）对于流化床粉碎机等气流式破碎机，可通过EDEM与计算流体力学（CFD）软件的耦合建立流固耦合仿真模型。

 

综上，通过EDEM及其多学科仿真平台，可研究粉碎机械如下内容：

 

1）粉碎机理研究，包括：粉碎度与粉碎能力、被粉碎物料间的碰撞、被粉碎物料与机械壁面碰撞能量等；

 

2）一定粉碎度要求下粉碎机械选型；

 

3）被粉碎物料特性如密度、硬度、含水率、粒径大小等对粉碎度的影响；

 

4）机型设计能否满足粉碎度的要求；

 

5）粉碎机械作业参数优化；

 

6）粉碎机械磨损等。

 

球磨机及旋回破碎机

 

3.4混合机

 

在固体制剂的生产过程中，混合后的药粉或颗粒的均匀程度直接关系到固体制剂的外观均匀性和含量均匀性，直接影响产品的质量和疗效，因此，混合机是GMP认证中的关键检查设备。

EDEM内置基本的转动、摆动等运动形式，可满足一般混合机的运动设置；对于三维运动混合机等复杂形式的运动，可借助于EDEM与MBD软件耦合实现。

 

借助于EDEM仿真可研究混合机如下内容：

 

1）混合机理研究，包括药粉颗粒的流动规律；

 

2）不同的药粉颗粒填充率对混合效果影响；

 

3）混合时间与混合效率关系；

 

4）混合死角或药粉颗粒粘结区域；

 

5）搅拌结构对混合效果影响；

 

不同粒径药粉混合分层现象等。

 

容器式搅拌机及混合死角

V型混合机混合机

 

3.5干燥机

 

干燥工艺中普遍采用热空气作为干燥介质对固体颗粒进行干燥，因而属于流-固多相流问题。EDEM具有与计算流体力学（CFD）耦合仿真接口，通过蒸发模型可实现水分蒸发的过程仿真，因而适用于此类干燥方式的仿真。

喷动床仿真示意图

借助于EDEM可研究如下内容：

 

1）干燥条件包括进风温度、风速等对干燥效率影响；

 

2）颗粒温度变化检测；

 

3）干燥器内部温度分布；

 

4）干燥能耗等。

 

3.6制粒机

 

制粒过程实现药物粉末在粘合剂作用下制成一定粒径颗粒。对于摇摆式颗粒机，制粒原理是将药物软材通过与筛网间的挤压作用制成颗粒；而对于流化床制粒、喷雾制粒等过程则涉及到温度场、流场的作用。

综上，制粒过程仿真难点在于如何准确表征粘合剂作用下粉末间粘结且粘结作用力随时间变化、温度场作用下水分蒸发等过程。EDEM API支持对颗粒间作用力的二次开发工作，可实现粉末间作用力随时间变化关系；通过EDEM-Fluent耦合可实现干燥过程仿真。

 

流化床制粒示意图

 

借助于EDEM可研究如下内容：

 

1） 物料流动状态；

 

2） 颗粒结块过程研究；

 

3） 制粒条件如流场变化、运动部件运动周期变化等对制粒影响；

 

4） 制粒机内壁颗粒附着；

 

5） 颗粒堵塞、流动死角；

 

6） 制粒过程中粉尘控制研究等。

 

双螺杆制粒仿真示意图

 

3.7压片机

 

如图所示为压片机工作过程。压片是片剂生产工艺中决定药片形状的流程，压力过大会造成片剂厚度达不到要求，同时会造成上下冲头造成损伤；而压力过小会造成压成的片剂强度无法满足要求，在包装和输运过程中极易造成损伤。因而，合理控制压力大小成为压片机工作的重点。

 

单冲压片机工作过程

1）下冲的冲头部位(其工作位置朝上)由中模孔下端伸入中模孔中,封住中模孔底；

 

2）利用加料器向中模孔中填充药物；

 

3）上冲的冲头部位(其工作位置朝下)自中模孔上端落入中模孔,并下行一定行程,将药粉压制成片；

 

4）上冲提升出孔,下冲上升将药片顶出中模孔,完成一次压片过程；

 

5）下冲降到原位,准备下一次填充；

 

EDEM内置EEPA接触模型可实现压片前后药粉颗粒堆密度的变化过程，实现压片机工作过程仿真。同时，借助于EDEM-MBD耦合方法可进一步考察压片机中压力调节结构对压力的控制效果在片剂上的体现。

 

借助于EDEM可研究如下内容：

 

1）压制中药粉颗粒剂量控制；

 

2）压制后混合药粉成分含量统计；

 

3）压制后药片结构完整性分析；

 

4）药片厚度及压实程度控制；

 

5）压制完成后药片强度虚拟测试；

 

加料机构、压力调节机构、出片机构等颗粒-多体动力学联合仿真。

 

药片压制压力分析

 

药片应力分布

 

压制后药片成分含量统计

 

药片结构完整性分析

 

3.8包衣机

 

包衣过程要求将包衣液均匀地包裹在片剂表面。通过EDEM API功能可实现将包衣液质量、体积与片剂间的传递。借助于EDEM可研究如下内容：

1）片剂流动状态及内部结构对流动状态影响研究；

 

2）包衣均匀度；

 

3）包衣液的使用量研究；

 

4）药片停留时间、作业参数等与包衣均匀度关系；

 

5）包衣时间；

 

6）包衣过程中药片损伤；

 

7）同机型下不同形状药片包衣效果差异研究等；

 

 

 

包衣锅滚动包衣仿真

 

 

 

包衣片剂干燥（包衣锅温度分布及药片温度分布）

 

 

包衣过程中药片损耗

 

3.9胶囊填充

 

当前全自动胶囊填充机中药粉填充环节主要包括两部分：1）在计量盘内将药粉压成药柱；2）将药柱推入胶囊内。因而，借助EDEM的各项功能可研究如下内容：

1）胶囊填充药量及填充率控制；

 

2）喂料机构作业参数：堆料、堵料；

 

3）胶囊填充药量均一性和稳定性研究；

 

4）混合药粉偏析现象研究；

 

药粉流动中结块现象研究等。

 

 

 

胶囊填充仿真示意图

填充过程中不同粉末质量统计

 

本文由Altair&合工供稿，仅供交流学习。