摘要

 

各国监管机构为提高仿制药审评质量和效率发布了一系列常见缺陷和共性问题，为规范和提升化学仿制药注册申报质量发挥了重要的作用。本文对中美欧等监管机构已发布的与提高申报资料质量相关的指导原则或技术性文件进行归纳总结，对其中与仿制药注册申报中药学技术审评相关的共性问题进行介绍，希望能对促进我国仿制药的高质量发展提供一隅之见。

 

【关键词】 化学仿制药; 常见缺陷和共性问题; 高质量发展; 药品审评

 

我国是仿制药生产和使用大国，近年来仿制药行业快速发展，产业规模不断扩大，品种数量不断丰富，为保障广大人民群众身体健康、降低用药负担和降低社会成本做出了重大贡献。国家非常重视仿制药的发展，先后出台了多项鼓励和规范仿制药发展的政策文件。2018 年 1 月中央全面深化改革领导小组第二次会议审议通过了《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的若干意见》［1］，并指出要改革完善仿制药供应保障及使用政策，要从群众需求出发，把临床必需、疗效确切、供应短缺、防治重大传染病和罕见病、处置突发公共卫生事件、儿童用药等作为重点，促进仿制药研发创新，提升质量疗效，提高药品供应保障能力，更好保障广大人民群众用药需求。其中要求进一步严格审评审批标准，提高药品质量安全水平，并提高仿制药上市审评审批效率，同时要完善仿制药注册申请的技术标准和指南体系。2021 年 12 月国家药品监督管理局发布《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》［2］，提出要继续健全仿制药一致性评价政策和技术标准，推动仿制药质量提升。这些都对现阶段仿制药的研发和审评工作提出了更高的要求。为了更加科学高效地开展化学仿制药相关审评工作，推动仿制药高质量发展，国家药品监督管理局药品审评中心( 以下简称“药审中心”) 持续推进审评标准体系和审评制度改革工作，取得了一定的成效，但仍在进一步探索全面提高审评质量和效率的新方法。

 

审评效率的提高与申报资料本身的质量息息相关，如果申请人前期进行了充分研发并将其真实完整逻辑清晰地体现在申报资料中，势必有助于缩短审评流程。在这个过程中，监管机构应引导申请人提高研发水平及申报资料的质量。实际上，欧美等境外监管机构在这方面已经积累了一些先进经验。如美国食品药品监督管理局( FDA) 为解决仿制药审评积压问题，分别在 2012 年、2017 年和 2022 年促成了仿制药使用者付费法案( Generic Drug User Fee Amendments，GDUFA) 的出台［3］，有效地提高了美国消费者对低成本、安全、有效和高质量仿制药的可及性，并提高了仿制药审评流程的可预测性和透明度。为此，FDA 也发布了大量的配套文件，特别是针对仿制药申报资料完整和规范性出台一系列指导原则( 如，ANDA 申请拒收标准［4］、ANDA 提交质量管理规范［5］等) ，通过发布仿制药申请中需关注的共性问题，旨在促进申请人递交高质量的申报资料，以节约审评资源，减少审评轮次，提高审评效率。相关政策实行后，美国 FDA 对仿制药审批的中位时间由 2012 年的 31 个月缩短至 2021 年的 23 个月，首轮通过率由 2012 年的不足 1%上升至 2020 年的15%［6］。这些经验无疑为我国仿制药审评审批相关改革提供了很好的借鉴。本文对国内外监管机构已发布的与提高申报资料质量相关的指导原则或技术性文件进行归纳总结，对其中与仿制药申报药学技术审评相关的常见缺陷和共性问题进行介绍，希望能对促进我国仿制药的高质量发展提供一隅之见。

 

需要指出的是，正如 FDA 发布的政策与程序手册: 拒绝受理审评质量管理规范［7］中所述，申报资料质量所涉及的共性问题其实涉及立卷问题和审评问题两个方面，其中立卷问题是显而易见的由于申报资料完整性缺失或明显与监管要求不符而导致无法审评的问题，审评问题是与技术相关的需要通过深度思考和谨慎判断后方可下结论的问题。考虑到专业所限，本文主要着眼于与药学技术审评相关的共性问题，与立卷程序或其他专业相关的内容可参考上述文献。

 

1、美国FDA仿制药药学申报常见缺陷和共性问题

 

 1.1 ANDA 申请拒收标准指导原则及其问答

 

FDA 于 2016 年 12 月发布了 ANDA 申请拒收标准指导原则［4］，主要列举了在受理审查过程中可能导致 FDA 拒收的缺陷，并提出了适当的建议以帮助申请人在申请前起草高质量的申报资料。2017 年 10月，FDA 针对业界对于 ANDA 申请拒收标准指导原则的反馈意见进一步发布了该指导原则的问答［8］，对缺陷性相关工作程序、申报资料组织要求、原辅料、产品质量研究、生物等效性研究和临床评价等审评问题进行了澄清。其中与药学技术审评相关的主要内容如下。

 

1.1.1 原料药

 

起始原料的选择不符合 ICH Q11的要求［9］; 无菌原料药未提供充分的无菌保障研究资料。

 

1.1.2 辅料

 

①辅料用量超过了 FDA 辅料数据库的安全性范围。为证明用量的合理性，申请人可通过递交该辅料完整的药学/毒理学研究资料，或参考FDA 已批准的相同给药途径且辅料用量超限的品种，或与 FDA 进行沟通交流。且申请人应证明所用辅料级别的合理性，在未提供充分论证的情况下不可以引用辅料数据库中不同级别辅料或非专属辅料的安全性数据来支持所用辅料的安全性。而如果申请人没有引用申报药品相应给药途径的辅料用量依据或引入了不同给药途径的辅料用量依据，在 FDA能够验证其使用水平的条件下可视为微小缺陷; ②对于非肠道给药品种，辅料通常应与参比制剂种类相同且用量相似( 即满足 Q1 和 Q2) ，仅部分辅料( 如，防腐剂、缓冲盐和抗氧剂) 允许存在差异，即便如此也应当提交资料说明这些差异不会影响药品的安全有效性。此外，即使某个辅料的用量与参比制剂等同，但当其超出了 FDA 辅料数据库中相同给药途径下的用量范围，如果未提供依据也是不被认可的; ③眼用制剂的要求与非肠道给药品种相似，当仿制品种不能满足 Q1 和 Q2 时，则体内生物等效性研究是不可豁免的; ④对于耳用制剂，可允许辅料种类与参比制剂不同，但应提交相关资料予以论证。

 

1.1.3 稳定性 

 

①FDA 强调仿制药申报时应提供 3个中试批次或 2 个中试批次加 1 个小试批次的稳定性研究数据，每批样品加速和长期稳定性考察均不能小于 6 个月，同时若加速试验结果显示一个或多个批次任何考察项目发生明显变化或不合格，则还需递交中间条件至少 6 个月的试验数据; ②对于液体制剂、溶液剂、半固体制剂和混悬剂，应关注稳定性考察时容器的朝向，最差情况和非最差情况下的稳定性均需要考察; ③在问答文件中 FDA 还明确如果 ANDA 未使用两个原料药批次来生产拟申报产品每一规格的 3 个批次，将被视为重大缺陷而拒收。

 

1.1.4 包装规格 

 

仿制药的包装规格应不小于拟上市包装的最小规格，并提供相应的稳定性数据和包装信息。FDA 还要求仿制药拟申报的包装规格应与参比制剂的获批使用条件一致，例如，如果参比制剂批准使用 14 d 疗程，以特定时间间隔重复给药，并以 14 个计数包装上市销售，ANDA 应拟定与获批使用条件相同的市售容器包装。

 

1.1.5 批记录 

 

需提交空白批记录和执行批记录，比如商业批的空白批记录( 即使申请人没有进行拟定商业化批次的放大生产) 、中试批和商业批执行批记录，同时提交相应的物料平衡表。在提交含有相同活性成分药品不同的 ANDA 申 请 时，每个ANDA都应有相应的批记录。

 

1.1.6 方法学验证或确认报告 

 

如《美国药典》( USP) 专论已收载的分析方法需要提供 USP 分析方法的确认报告，其他申请人自行开发的分析方法需提交分析方法验证报告。如果自行开发的分析方法用于代替 USP 方法，还需与 USP 方法进行对比研究以支持自拟方法充分适用。

 

1.1.7 功能性刻痕 

 

为保证给药方案的准确性，FDA 建议仿制药的片剂刻痕应与参比制剂保持一致，并证明仿制药通过刻痕能给予与参比制剂相同的药量［10］。如果参比制剂有刻痕而仿制药未设计，或反过来如果参比制剂未设计刻痕而仿制药有刻痕，均不能保证仿制药与参比制剂给药剂量一致。

 

1.1.8 装量  

 

非肠道给药品种的仿制品每一包装均应与参比制剂包含相同浓度和相同含量的药物，装量上的差异可能会导致规格的变化，而规格变更需提前与 FDA 进行沟通。

 

1.1.9 无菌保障  

 

对于采用终端灭菌工艺的产品，应提供终端灭菌工艺验证、容器和密封系统除热原验证和容器密封系统完整性验证等资料; 对于无菌工艺的药品，应提供除菌过滤器验证( 细菌截留试验) 、培养基模拟灌装试验、设备/组件/容器和密封系统灭菌验证、容器和密封系统除热原验证和容器密封系统完整性验证等资料。

 

1.1.10 溶出及生物等效性( BE) 豁免

 

①溶出度研究方案应具有合理性，分析方法可参考 FDA 溶出度数据库公布的方法，同时应关注可能涉及的乙醇剂量突释研究、功能性刻痕半片溶出研究及特定品种个药指南中所提及的其他溶出研究; ②如申请BCS I 类药品的 BE 豁免，则需按照 ICH M9 等指导原则提供相关研究资料［11］; ③对于某些特定给药途径的药品( 如，非肠道给药、眼用制剂等) ，如果仿制药不满足 Q1 和 Q2，则无法获准 BE 豁免。

 

1.1.11 杂质

 

FDA 另发布了因缺乏杂质限度依据而拒收的指导原则［12］，明确若申报资料缺少对杂质限度的合理性论证，则会导致拒收。其可能的情形包括：①原料药和制剂中特定已知杂质拟定的限度超出质控限度，且未提供合理性论证；②特定未知杂质拟定的限度超出鉴定限度，且未提供合理性论证；③非特定杂质( 比如，任何未知杂质) 拟定的限度超出鉴定限度。对于前两种情况，FDA 建议可通过对比参比制剂中相应杂质的水平，或判断该杂质是否为原料药体内代谢产物，或提供已充分进行科学论证的文献给拟定的限度予以支持，否则应提供毒理学研究资料; 对第三种情况则会直接导致拒收。

 

 1.2 ANDA 提交质量管理规范

 

2022 年 1 月 FDA发布了 ANDA 申报质量管理规范［5］，强调了可能导致仿制药批准延迟的常见缺陷，并给出了如何避免这些缺陷的建议，旨在减少批准所需要的审评轮次。其中与药学技术审评相关的主要包括:

 

1.2.1 原料药

 

①起始原料: 应参照相关指导原则( 如，ICH Q7、ICH Q11 等［9，13］) 选择合适的起始原料，提供起始原料的工艺路线，并结合生产工艺对杂质的产生、传递、转化和清除进行讨论，对杂质分析方法的适用性进行研究。如缺少上述信息，则无法对起始原料选择的合理性及其对成品生产工艺和质量产生的影响进行评估; ②生产工艺: 应提供详细的工艺描述，包括工艺流程图、每步批量、投料比、反应条件、收率等，如涉及混合、物料回收和返工/再加工等操作，也应包含在工艺描述内。还应采用适当的分析方法( 如，X 射线粉末衍射、红外光谱、差示扫描量热法等) 证明申报工艺条件下原料药晶型的一致性; ③杂质: 应提供杂质( 包括工艺杂质、降解杂质等) 鉴定和清除的研究资料，并对潜在和实际存在的致突变性杂质参照 ICH M7 的 要求进行评估［14］，如对杂质致癌性和细菌致突变性的文献和数据库进行检索，或采用包括基于专家知识和基于统计模型的( Q) SAＲ 软件进行致突变预测。如拟采用ICH M7 中所述方法 3 和方法 4 来制定致突变性杂质控制策略，则需采用申报工艺所制备的样品提供加标/清除或清除因子研究资料; ④中间体: 应明确分离中间体的质量标准制定依据，重点关注杂质控制策略的合理性，特别是当某杂质仅在该中间体中进行控制时。如果工艺过程中未分离中间体，也应提供理由; ⑤质量标准: 应包括关键质量属性的检测项目，并根据 ICH 相关指导原则( 如 ICH Q3A、Q3C、Q3D、M7 等［14－17］) 拟定或证明杂质限度的合理性，在杂质超出 ICH 建议的限度时，应提供充分依据和必要的限度界定资料。

 

1.2.2 制剂

 

①生产工艺: 应提供商业化生产工艺的详细信息，以使 FDA 能够判断申请人是否作好商业化生产药品的准备，不一致、不准确或不完整的信息均可能导致 ANDA 不予批准。比如: a．确定的商业化批处方应该反映确定的单位剂量组成，包括过量灌装或过量投料。应通过表格比较每种成分的量和质量标准，包括在申报批和商业化批次中使用但最终去除的溶剂; b．需提供工艺选择的依据以及用于识别工艺过程潜在风险的既定科学原则，包括注册批和/或开发批次的批数据、风险降低措施等，以证明生产工艺的任何风险得以充分控制，并说明注册批和商业化批次之间在生产过程和过程控制方面的差异。需提供执行批记录并说明该批次的用途( 如，BE 试验、开发和稳定性) ; c．应提供资料证明拟定的控制策略能够确证关键中间产品的质量在注册批和商业化批次中持续稳定。应提供注册批和商业化生产工艺中使用的中间过程控制，以及中间体和待包装药品的放置时间和放置条件; d．申请人还需提供商业化设备、商业化规模的工艺参数和范围来证明已做好商业化规模生产的准备，说明用于注册批和商业化批次设备的异同。②关键质量属性:FDA 建 议 按 照 ICH 相 关 指 导 原 则 ( 如，Q6A、Q8等［18－19］) 明确申报品种的关键质量属性，并说明理由。③辅料: 辅料用量不应超过 FDA 辅料数据库明确的安全性范围; 当用量已超出 FDA 既往已批准品种中辅料最大用量时，应结合药品的临床使用情景( 包括给药剂量、给药途径、使用持续时间和患者人群等) 提供依据证明辅料的安全性。对于多组分辅料，应明确每个组分的安全性信息。涉及多个级别的辅料，也应提供与辅料级别相关的安全性依据。无法证明安全的辅料和/或用量是不被认可的。另外，若申报品种( 不仅是注射剂) 不满足 Q1 和 Q2，应提供充分的依据和处方合理性评价。④杂质:FDA 建议申请人根据相关指导原则( 如 ICH Q3B、Q3C、Q3D、M7 等［15－17，20］) 当杂质分析方法依据不充分，且不能说明杂质的限度的合理性时，可能导致不批准。对于超过界定限度的杂质，可通过与参比制剂相应杂质的水平进行比对以说明杂质限度的合理性，或递交该杂质的安全性研究资料。即便超限杂质为代谢产物，也应在定性确定该杂质是代谢产物的同时定量确定其暴露水平，以对拟定限度提供支持。⑤分析方法: 在分析方法未能得到适当地验证时( 如不能充分证明方法的专属性、准确度或精确度) ，可能导致产品检测的错误结论，因此需提供完整的方法学验证资料。以溶出度方法为例，当使用自拟方法时应提交: 生理 pH 范围内药物的溶解度数据，对用于产品评估的溶出度方法及其开发过程的详细描述，支持溶出度方法区分力的研究资料，完整的溶出数据( 即自制品和参比制剂批次批量信息，及 12 个制剂单位各取样时间点的溶出度、平均值和相对标准偏差等) ，溶出方法和分析方法详细的验证资料，同时应结合代表性批次( 如体内 BE 试验批) 的检测结果及相关指导原则合理制定溶出度的限度。⑥微生物学考虑: 无菌仿制药需建立灭菌前/过滤前微生物负荷的可接受标准，并进行过程控制，以最小化灭菌前药液中的生物负载。同时对细菌内毒素检验方法进行说明和验证。对于无菌生产工艺，过滤前未进行微生物负荷检测，也未在中间药液中进行控制，或细菌内毒素检查方法未得到充分验证，均是无法认可的。如果说明书中明确了临床使用前存在贮存过程，如复溶和/或稀释后，也需要对微生物进行考察来证明相应贮存时间的合理性。

 

1.3 依据 GDUFA 的 ANDA 补充资料指导原则

 

2018 年 7 月 FDA 发布了依据 GDUFA 的 ANDA 补充资料指导原则［21］。该指导原则根据补充资料的不同类型和等级对相应的审评流程和时限进行了规定，同时在附件中列举了 FDA 认为在仿制药补充资料审评过程中常见的重大缺陷，其中与药学技术审评相关的包括:

 

1.3.1 原料药

 

①起始原料的选择或论证依据不充分，可能导致重新指定起始原料; ②杂质水平超过

了质控限度且需要进行毒理学研究才能界定; ③申报资料引用了尚未通过审评的另一个原料药或第三方未公开的技术资料; ④拟定分析方法不具稳定性指示性或灵敏度不足，不适用于检测目的，需要开发一套新方法并对其进行验证( 或重大变更导致重新进行方法验证) ，重新进行分析检验，重新进行和/或重新评估稳定性; ⑤结构确证资料不足以证明原料药的结构和物理特征( 如，晶型) ，或不能证明仿制药( 特别是复杂 API 制剂) 与参比制剂物质基础的等同性; ⑥审评期间原料药生产工艺发生重大变更，且提供了新的需要审评的数据; ⑦原料药注册批批次不足，需要重新生产和检验新的批次。

 

1.3.2 制剂

 

①杂质水平超过了质控限度且需要进行毒理学研究才能界定; ②审评期间变更或增加

了不同来源的原料药、增加制剂规格或需变更生产场地、变更了非口服固体制剂产品的包装; ③药品的物理特性不能满足安全有效的要求; ④由于加速和中间条件稳定性不合格，需要在有效期范围内进行全程稳定性考察才能确定有效期; ⑤由于拟定的包装系统不能递送正确的剂量而需要更换包装系统;⑥需要对拟定的分析方法进行实质性修订( 例如，拟定的方法不具稳定性指示性或区分力不足以解决产品质量问题，可能需要重新进行稳定性研究和评估) ; ⑦应提供但未提供充分合理的包材相容性研究资料等; ⑧由于处方问题需要生产新批次( 例如，旨在降低亚硝酸杂质水平或其他产品稳定性问题) 。

 

1.3.3 生产工艺

 

①药品生产工艺发生重大变更( 例如，从湿法制粒变更为干法制粒以解决降解物的形成问题) ; ②由于质量标准的变更引起了生产工艺的重大变更; ③拟定商业化生产工艺与注册批工艺存在显著差异; ④未对制剂过程中原料药晶型的变化进行研究，或已知原料药晶型会发生变化但未提供相关研究资料; ⑤原辅料相容性存在问题; ⑥未经充分论证放大单元操作，影响生产厂以商业化规模生产的能力; ⑦由于原料药和辅料在生产过程中的相互作用，整体控制策略发生变化，从而对产品质量产生不利影响; ⑧由于生产工艺的重大变化需要重新生产新的批次( 例如，从干法制粒变更为湿法制粒) ; ⑨可提取物和浸出物研究数据需要进行安全性评估等。

 

1.3.4 微生物学考虑

 

①未对终端灭菌工艺进行充分验证，或未对无菌工艺的灭菌方法进行验证( 如，未提供培养基模拟灌装验证、过滤器细菌截留验证、生产中使用的设备或组件的灭菌验证，或应提供但未提供容器密闭系统除热原研究资料等) ; ②对多剂量产品，未提供抑菌效力试验结果; ③质量标准中缺少关键性质控指标( 如微生物负荷、细菌内毒素等) ，或拟定限度过高且没有合理性依据，或未提供分析方法的适用性研究资料等。

 

1.3.5 溶出及BE豁免

 

①溶出度分析方法不合理，或未对方法进行充分验证，溶出度限度依据不充分，乙醇剂量突释研究或半片溶出度研究不充分; ②处方发生变更但变更研究不充分、辅料用量依据不充分，或处方中与药品释放有关的辅料( 如，糖醇等) 与参比制剂有明显差异; ③缺少与鼻饲或吸入给药相关设备的相客性研究资料; ④应提供但未提供体内研究资料对存在的变更给予支持。

 

2、欧盟仿制原料药申报常见缺陷

 

欧洲药品质量管理局( EDQM) 对申请欧洲药典适用性证书( Certificate of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia，CEP) 的原料药在受理时会首先进行类似于立卷审查的技术性评估，以确认所提交申报资料完整性和申报内容有无主要技术缺陷来判断是否足以启动审评。2020 年统计数据显示有 20%的申请因完整性不足或存在明显技术缺陷导致审评启动时间推迟或被拒收，仅有 5%的 CEP申请可一轮审评通过，其余 95%均需要进行补充研究［22］。为提高申报资料的质量，增加审评通过率，EDQM 从 2011 年开始多次公布 CEP 申报资料“十大缺陷”［23－25］，对特定年度 CEP 申请中具有代表性的缺陷或发补问题进行总结，以帮助申请人在今后的申请中避免出现类似的问题，提升申报资料的质量，减少发补要求并提高通过率。但欧盟对仿制制剂没有公开类似的缺陷文件。本文对 EDQM 历次发布的“十大缺陷”进行总结归纳，主要涉及以下几个方面的内容:

 

2.1 关于起始原料 

 

起始原料的选择: ICH Q7 规定起始原料是 GMP 监管和后续工艺发生变更的起点，必须具有工艺代表性［13］。ICH Q11 进一步基于风险评估的理念对起始原料选择的一般性原则进行了详细阐释［9］。申请人应当参照上述指导原则合理定义申报工艺所用的起始原料，特别是当所选的起始原料结构与目标产品结构非常相近或申报的工艺路线较短时，应充分论证起始原料选择的合理性。若无法说明，则 EDQM 会要求申请人将工艺路线前延至合理的物料为出发点，且由第三方( 如原起始原料的供应商) 递交的资料是不被认可的。

 

起始原料的控制: 起始原料的生产工艺由于未纳入 GMP 进行监管，因此其质量( 特别是杂质) 需要严格控制。EDQM 希望申请人结合起始原料代表性工艺路线对起始原料的杂质谱进行分析，对杂质的形成和去向及转化情况进行充分讨论，对主要杂质及重复杂质进行控制，建立合理的质控标准，必要时通过加标研究以明确限度制定依据。可以理解和接受的是，申请人在研究起始原料的杂质谱时可能存在一定的局限性，但这些局限性不应妨碍申请人证明所拟定的杂质控制策略不会对成品的质量构成风险。

 

其他方面: 除内控标准外，部分申报资料未提供起始原料的来源和制备工艺等信息，或未提供必要的方法学研究资料，或对于不同供应商来源的同一起始原料，未提供研究资料说明供应商来源对成品质量的影响情况，或未对物料可能引入的试剂、溶剂、催化剂的残留进行合理控制等，均为 EDQM 关注的缺陷项。

 

 2.2 关于生产工艺和中间体  

 

工艺信息: EDQM 期望申请人能够提供工艺所用其他一般性物料及其质控的完整信息，特别是精制步骤所用物料的质量需要严格控制。同时应提供含各步骤投料量、工艺操作、工艺参数及批量的详细工艺描述。若工艺中涉及如混合、物料回收和返工/再加工等操作，应符合GMP 的相关要求。对于工艺中使用的溶剂和试剂的残留，以及回收物料的使用，也需要加以关注。申报资料中还应说明现有工艺条件下已有最大规模生产的批次信息，如小于拟定商业化规模可能会要求进行放大研究。

 

中间体: EDQM 认为靠近成品的中间体或纯度较低的中间体的杂质谱分析和研究是非常重要的，中间体质量标准要确保未被控制的杂质在成品中的水平不超过可接受限度。类似于起始原料，需对中间体杂质的形成和去向进行充分的分析和研究。

 

2.3 关于杂质研究  

 

常见的杂质研究缺陷包括: ①仅关注药典收载的杂质，未对非药典杂质( 包括起始原料、中间体、副产物和降解杂质等) 进行合理的分析、研究和控制; ②未对有关物质自拟方法与药典方法进行对比研究，以证明自拟方法对杂质的检出能力不低于药典方法，或未提供必要的方法学研究资料; ③对某些特殊产品( 如发酵或半合成的抗生素) 的杂质拟定限度不符合相关指导原则的规定;④未对可能存在的亚硝胺杂质进行系统性的评估，或未采用高灵敏度的方法进行检测，或拟定限度不符合相关法规要求; ⑤对其他致突变性杂质的风险评估、研究检测、控制策略和限度制定依据不充分，不符合 ICH M7 的要求; ⑥在申报资料中缺少足够的信息以评估元素杂质控制策略的合理性; ⑦未对溶剂中可能残留的一类溶剂的水平进行研究和合理控制，未对最后步骤使用的二类溶剂进行控制，未对反应过程中作为副产物产生的溶剂进行研究控制，未提供残留溶剂必要的方法学研究资料等。

 

3、我国仿制药药学申报常见问题

 

在仿制药质量和疗效一致性评价工作开展伊始，药审中心曾在 2017 年发布了《仿制药质量和疗效一致 性 评 价 申 报 资 料 立 卷 审 查 技 术 标 准 ( 暂行) 》［26］，旨在通过“立卷审查”评估申报资料与研发工作的完整性和可评价性，从而提高申报资料的质量，保障后续审评、审批工作高效有序的开展。但该文件仅简单对申报资料各部分需要提交的资料进行了规定，主要关注资料完整性的共性问题，未提及具体技术要求和主要缺陷，主要用于申请人整理申报资料，对于仿制药研发和审评的指导意义有限。

 

针对与技术审评相关的问题，药审中心网站上开设了“共性问题”专栏，其中 2023 年 12 月新增的“化学仿制药共性问题”专栏是我国首次发布仿制药技术审评工作中的常见的共性问题［27］。目前发布的28条共性问题主要涉及原料药和制剂的处方工艺、杂质研究、质量标准、注册检验、稳定性研究及上市后变更等多个方面，对仿制药申报的一般性技术要求和部分特定品种的具体要求进行了明确。相信随着今后专栏内容进一步的丰富和完善，会对仿制药研发和审评工作起到更好的促进作用。

 

4、总结和讨论

 

中美欧等监管机构对如何提高仿制药审评的效率均做出了不懈的努力，其中发布常见缺陷和共性问题作为监管机构与申请人沟通的方式之一，为规范申报资料、提高审评效率及提升药品质量方面发挥了重要的作用。在多年的实践过程中，美国 FDA已经建立了一套较为完善的审评制度，涉及从受理审查到技术审评再到补充资料各环节，通过多个指南性文件系统地指导申请人开展仿制药的研发和申报。需要关注的是，FDA 发布的几个指导性文件中，所强调的共性问题有很大一部分是重复的，均是与药品关键质量属性、安全性和有效性高度相关的原则性问题，或许正是通过反复地宣传和强化，才使得申请人能够真正做到与监管要求始终保持一致。欧盟针对 CEP 程序申报的原料药所列举的主要缺陷也与 FDA 有诸多相同之处。我们国家虽已有相应地尝试，但相比国外监管机构，目前发布的共性问题主要集中在技术细节的讨论上，系统性和制度化还有待完善。如果能结合我国实际情况，借鉴国外先进经验，不断完善仿制药共性问题的发布原则和机制，使申请人能够更好地理解与审评结论相关的重大监管要求，不仅能够降低申请人研发和申报的成本，还可以减少不合格申请的数量和审评轮次，在提高审评效率的同时更合理的分配审评资源，促进我国仿制药的高质量发展，满足人民群众对质高价廉药品的迫切需求。

 

参考文献

 

［1］ 国务院办公厅．关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的 若 干 意 见 ( 国 办 发〔2018〕20 号) ［EB/OL］．( 2018－03 － 21) ［2024 － 08 － 23］． https: / /www． gov． cn /gongbao /content /2018 /content_5283184．htm．

 

［2］ 国家药品监督管理局．“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划［EB/OL］．( 2021－12－30) ［2024－08－23］． https: / /www． nmpa． gov． cn /directory /web /nmpa /zwgk /ghcw/ghjh /20211230192314164．html．

 

［3］ FDA．Generic drug user fee amendments［EB/OL］．( 2024－03－09) ［2024－ 08－ 23］． https: / /www． fda． gov /industry /fda －user－fee－programs/generic－drug－user－fee－amendments．

 

［4］ FDA．ANDA Submissions－Ｒefuse－to－Ｒeceive StandardsGuidance for Industry［EB/OL］．( 2016－12) ［2024－08－23］．https: / /www．fda．gov /media /86660 /download．

 

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