问题:药品注册证下发后结论中的这些任务按补充申请提交吗？请参考国际药品监管机构（包括WHO等）发布的亚硝胺杂质相关技术要求及相关亚硝胺杂质清单，对本品制剂中可能形成的亚硝胺杂质（NDSRI，如亚硝基哌啶杂质等）进行风险评估和研究，制定合理的控制策略，尽快申报。

之前有产品也是类似批准后要求补充亚硝胺杂质的研究，是通过补充申请申报的。

自从EMA和FDA发布了原料药结构相关的亚硝胺杂质（NDSRI），这一类申报上市发补逐渐增多，监管当局主要关注点是安全性。

虽国内暂没有发布NDSRI相关指南，但美欧都发布了相关的指南，企业应及时学习消化相关指南，尤其是与杂质和病人安全性相关法规，及时评估项目中可能涉及到的复杂研究。

如企业没有及时考虑这些方面，后果较轻的是同意批准并让企业尽快补充相关研究和资料，以补充申请的方式递交。这种情况的好处是不耽误药物上市。

2024年7月26日，CDE化学药学一部在上海组织了一次线下培训，老师们也有提及药物上市时NDSRI的发补时有发生，参考指南会是FDA/EMA/WHO相关发布的要求。

本发补案例也给到了企业一个启示，虽然给到了亚硝胺发补，但没有影响上市批准时间，这类情况是需要申请人与官方沟通达成一致，也是企业能够争取到的最好结果。

IND相关问题

问题1:如果一个液体制剂，产品浓度成比例下降一半，分析方法验证需要重新做吗？先做的浓的分析方法验证 ，现在换成稀浓度。

答：可以看看样品的稀释配制情况，是否最终分析测试的浓度一致，样品配制也是需要关注的地方。

问题2:溶液的冻融试验研究有什么指导原则可参考？

答：有一个FDA指南：Stability_Testing_of_Drug_Substances_and_Drug_Products_Draft，GMP指南里面有一些描述。

问题3:请问沟通交流会议纪要，CDE返回来了，还可以继续进行修订吗？会议纪要，CDE和企业相关人员需要签字吗？

答：如果是PM邮件发过来请申请人确认的，可以提出修订意见（当然基本不太会同意更多修改）。如果是已经上传到申请人之窗的就是定稿的了。供参考。会议记录不需要签字。

问题4:IND申报时，动物长毒试验是否需要覆盖I期多次给药临床试验周期？动物长毒试验周期长，是否覆盖I期单次给药临床周期即可申报IND，先做I期单次给药，再做I期多次给药临床，等到多次给药临床时动物长毒可以覆盖了。

答：至少要覆盖首次人体临床试验

问题5:原料药入厂项目中粒径检测方法变更（国产设备换成进口设备），需要制剂厂对原料药历史批次按新方法进行重新检测么？

答：不需要，只需做三批原料药，两种仪器数据对比一下，误差在一定范围即可。

问题6:《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行》规定：药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。这一条适用于上市后审评期间吗？例如A重大变更还处于CDE审评期间，这时候还可以向CDE递交B重大变更吗？

答：不是相同的重大变更可以报。

问题7:若制剂是特殊注射剂，请问IND阶段，关键质量部分需要参照仿《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》进行研究吗？

答：在IND阶段，对于特殊注射剂的仿制药，关键质量部分确实需要参照《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》进行研究，包括处方工艺，质量研究和人体生物等效性试验考虑。

问题8:专利不侵权声明里有对他人的专利不构成侵权的声明，但是没有如有侵权，会承担责任的声明。这样递交的专利声明会被补正吗？

答：会。其它的话可以不要，这句话必须加。

问题9:现在申报FDA IND，如果不交1572表，只交PI的简历，FDA现在能接受这种做法吗？

答：FDA答复，法规不强制说不行，但是考虑到PI要对临床负责，不同场地的PI如何管理国外场地的临床试验是一个问题，所以一般不允许，除非能说明国内的PI是如何保证美国临床实验的进展和质量的。

问题10:发补期间有改过工艺描述的么。首次申报的时候写的不好，现在想改一下。不是改工艺，只是改下描述方式。

答：可以改，说明修改的地方和理由。

问题11:对于氘代药物氘代率是关键质量属性，那么对其氘代率的研究是否只需要进行常规的总的氘代率控制即可？但理论上来说，控制总氘代率并不准确，并未对各个未完全氘代的杂质进行控制，那么请问最终的质量标准是否还需要对各氘代产物比率进行限制，如此控制是否过于严苛了？

答：不严苛，应该是对各个未完全氘代的杂质需要进行研究，视结果进行制定其质量标准。

问题12:氘代原料药中杂质的限度需要依据毒理批或者毒理数据拟定吗？还是可以比Q3A或Q3B大呢，只根据批数据拟定是否被认可？

答：氘代原料药中杂质一般按照Q3A进行控制。

问题13:制剂厂家使用的是胶囊壳，胶囊壳的原材料药用明胶是有登记号的，那么有登记号的胶囊用明胶怎么被制剂关联审评？空胶囊壳要作为辅料登记是吗？

答：胶囊壳我们之前是写在申请表中原辅包项中的。

问题14:进口化药申请表，老外签字可以使用他们自己内部的电子签吗？

答：最好手签。

NDA相关问题

问题15:请问发酵类原料药起始物料怎么控制？

答：ICHQ11指南明确了化学药品原料药选择起始物料的具体原则。微生物发酵产物制备的半合成原料药，通常从源物质（微生物）开始描述生产工艺。如能证明合成工艺中的一个已分离中间体符合化学合成原料药起始物料的选择原则，在充分研究论证发酵过程对原料药杂质谱的影响，评估并控制来自微生物和其他污染的安全风险前提下，该中间体可作为起始物料。由于微生物发酵工艺复杂，关键工艺参数的微小变化可能导致批间产品质量波动，进一步影响原料药的质量，因此对于半合成原料药而言，通常需发酵产物的完整制备工艺纳入原料药生产企业的生产工艺以及质量管理体系。

问题16:新药（化药）工艺验证批生产，辅料和包材是否需要全检，是否可以依据供应商COA，只检验关键项？

答：需要的，工艺验证批次，一般需要进行全检。

问题17:请问一下进口仿制原料药一般注册检验需要多长时间？

答：正常从中检院开窗口到口岸所承检再回到中检院，4-6个月吧。所以如果第一次检验不完美留尾巴，或者申报资料质量标准不完美CDE发补修订注册标准的，就需要发补期间再来一次注册检验。

问题18:仿制药申报资料递交CDE后，审批后给了发补意见，如果按要求提交补充研究资料后，CDE一般多久会给审评结论呀？这期间还有现场核查的可能性吗？

答：发补递交3-4个月左右吧。除非有因检查，否则不再会核查。

问题19:某1类小分子化药，其中间体和API未订入质量标准的方法及生产过程中控方法的方法验证，在NDA前需要做到什么程度呢？

答：个人经验：中控方法因基质复杂可以不验证，只要能稳定检出原料和产物就好。未定标准的中间体和API主要考虑评审风险，即后期CDE要求增设指标，如留样稳定那前期也可以方法不验证，等发补再补充；所以对于评估高发补指标，如经费、时间、样品复测不允许等情况，最好提前方法验证，在工艺验证时同步收集可靠数据。

中控服务于快速生产，方法不同是正常的，它的“定量”可以不同于API的严格定量，很多情况下面积归一都可以；所以做好工艺和杂质研究，说清楚中控指标内(且小试有更宽范围证明)原料的转化和清除关系，最后证明定的中控指标能实现生产且产物质量安全就可以了。中控方法可以不验证的，当然有条件验证更好，但如果类似偶联反应包含一堆基质，如中控数据读取需要大量复杂换算，其实不实用且增大生产风险。

起始物料研究仅次API和关键中间体，质量标准非常严苛，且是发补高发地。如果前期CDE沟通已认可你们的起始物料，那原则上不涉及前沿，所以只要严控起始物料本身质量标准，它的中间体生产CDE不十分关注的，不需要方法验证。

问题20:如果想删除中间体中残留甲醇项目，成品API已经对残留甲醇进行控制，该变更可以降级为微小变更吗？

答：放宽/删除中间体的标准就是重大，如果按中等报，得先递交正式的沟通交流，提交相关资料，省局评估后才能判定能否降级为中等。

问题21:某口服固体制剂，公布的参比制剂有进口到国内的和国外上市两种（持证商不同），CDE是否会要求优先使用已经进口到国内的参比制剂？

答：备案多个，很多时候是为了解决可及性问题，仅针对国内研究，选哪个都可以，如果要同时报国内和其它市场，比如美国，参比中有美国本地的和进口到国内的，肯定就选美国本地的了。

问题22: 原料药产品的起始物料质量标准限度降低/放宽按照重大变更提交后会触发样品检验么？

答：可能会。一般不建议这么做，标准可以采用其他代替的方式解决。

问题23:申报涉及生产工艺信息表所载内容变更的补充申请，CDE在下发补充申请批件同时还会发一版变更后的生产工艺信息表么？

答：会的。

问题24:药品注册证下发后结论中的这些任务按补充申请提交吗？请参考国际药品监管机构（包括WHO等）发布的亚硝胺杂质相关技术要求及相关亚硝胺杂质清单，对本品制剂中可能形成的亚硝胺杂质（NDSRI，如亚硝基哌啶杂质等）进行风险评估和研究，制定合理的控制策略，尽快申报。

答：我们之前有个产品也是批准后要求补充亚硝胺杂质的研究，是通过补充申请申报的。

问题25:请问现在如果因为原料药要求延长路线而不能在时限内提交发补的话，还能跟CDE申请延期吗？

答：没有任何机会申请延期，原料药要求起始物料前移90%都会死掉的。

问题26:常规化学原料药（非精麻）单独审评时间需要多长时间？

答：常规化学原料药（非精麻）单独审评的话，国产1年半，进口2年。9个月发补，4个月回复，等第二轮注册检验又3-6个月，CDE再审3个月，最后问询沟通交流1-2个月。

问题27:辅料获批会有什么证明性附件？会不会像制剂一样下发注册证，随附质量标准、工艺信息表、说明书、标签等批准证明性文件？

答：辅料获批只有登记号转A，申请人之窗显示关联审评通过，其他都没有。