摘要：根据儿童用药相关政策法规及科技文献，对我国儿童口服用化学药品的药学开发考虑要点进行梳理和分析，为企业开发儿童口服用药提供启示和建议。整理归纳关注儿童口服用药临床需求和特殊性的政策法规，结合儿童用药技术指导原则和相关科技文献，总结提出儿童口服用药开发的基本思路。口服制剂具有明显的儿童给药优势，企业开发儿童口服用药可从临床需求出发选择研发品种。在处方研究阶段，企业应关注儿童用药特殊性，重点考虑不同年龄段儿童群体的生理和病理特征，建议开发小规格口服制剂；重点关注辅料安全性的同时考虑其矫掩味作用对儿童用药口感的影响；考量包装和给药装置设计等以提高儿童患者可接受性。

根据2021年第7次全国人口普查公布数据，我国0～14岁人口为25338万人，占总人口比例达17.95％[1]。儿童人口基数大，并且儿童健康事关家庭幸福和民族未来，国家尤为重视儿童的健康[2]。2012—2022年，我国通过“重大新药创制”科技重大专项已投入5.74亿元支持儿童药品研发和临床研究[2]。但目前儿科药物仍广泛存在“无药可用，有药难用，规格靠掰，剂量靠猜”的情形。

儿童用药与成人有所不同，直接将成人药给儿童使用可能会引发安全问题，儿童的生理和心理特征都与成人有很大差异。在生理上：儿童人群的身体处于快速生长发育期，免疫系统尚未完善，容易患病的特点导致儿童用药率比成人高[3]；儿童，特别是婴幼儿的肝肾功能发育不完善，对药物的代谢能力和药品不良反应的耐受能力较差[4]；儿童的味觉更为敏感且咽喉更小，若将常规的成人用片剂和胶囊剂等固体口服制剂直接给儿童服用，会发生药物吞咽困难甚至窒息的风险，而将药片掰碎、胶囊拆壳等简单处理后给儿童服用，不仅可能存在药物稳定性和生物利用度改变、剂量不准确等问题，还可能破坏药物本身包衣或胶囊壳的掩味作用，加剧不良口感对用药依从性的影响。在心理上： 儿童自我控制能力较弱、容易情绪化，若药物存在苦、涩、辣等不良味道、刺激性气味或者不适颜色时，会对其服药过程产生明显的抗拒心理，甚至拒绝服药，导致儿童服药难度比成人高很多。因此，儿童用药尤其是口服制剂，在药物的安全性、有效性以及口感等方面存在许多值得关注的问题。为了保障儿童健康，开发符合儿童生理和心理特点的儿童口服制剂需求迫切。

本文根据我国已发布的儿童用药相关政策法规，探讨我国鼓励儿童用药开发的具体措施，并依托相关指导原则及科技文献，浅析制药企业在开发儿童用口服化学药品时的重点考虑因素以及开发思路。

1、 从政策法规看儿童用药开发

为了保障儿童用药安全，需要扩大国家基本药物目录中儿科用药品种和剂型范围，完善儿童用药目录，鼓励儿童专用药品研发和生产。近年来，国家药品监督管理局配合国家政策法规出台了一系列鼓励儿童用药申报及优先审评审批的具体措施，以提高儿童用药可及性。

1.1 临床急需儿童用药的优先审评审批

2016年1月，原国家食品药品监督管理总局药品审评中心（ＣＤＥ）发布《临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定的基本原则》及“首批优先审评品种”的公告[5]，提出对临床急需的儿童适宜剂型药品研发实施政策鼓励，优先审评审批具有明显临床优势的儿童用药。2019年8月，新修订的《药品管理法》规定“国家采取有效措施，鼓励儿童用药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批[6]”。随后，《药品注册管理办法》第68条进一步扩大了儿童用药优先审评审批范围。

2016—2019年ＣＤＥ印发了4批鼓励研发申报儿童药品清单[7－10]，共计130个品种，大部分为临床急需的儿童适宜剂型和规格，为企业研发品种选择提供了参考。其中口服制剂数量最多，共66种，占50.77％，包括片剂、口服溶液及口服混悬液等剂型。其次是注射剂，占32.3％。鼓励申报清单中的口服制剂大多是成人用剂型和规格，市场上缺少适用于儿童的规格和剂型的品种。此外，ＷＨＯ儿童基本药物目录第8版[11]和目前国内上市儿童药品剂型都以注射剂、口服制剂为主，考虑到儿童的用药特点，这些剂型在儿童给药中具有一定的优势，推荐用于相应儿童专用药开发。

1.2　儿童用药信息公开和沟通交流通道

儿童用药的研发难度大，开发进程长。儿童用药开发的第一阶段是对相关信息的收集，包括药物活性成分（ＡＰＩ）的处方前研究数据，成人处方的生物利用度和吸收、分布、代谢、消除及毒性（ＡＤＭＥ）数据、目标产品质量概况（ＱＴＰＰ）。ＣＤＥ作为药品审评审批的职能单位，为助力企业开发儿童用药、及时向企业传递儿童用药相关信息，落地开展了一系列加强儿童用药开发的沟通交流通道。

儿童用药信息集中公开便于企业信息查询。ＣＤＥ于2016年1月发布了临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定的基本原则[12]，开通儿童用药审评审批绿色通道。2021年5月开通儿童用药专栏[13]，将儿童用药相关政策法规、指导原则等文件集中公开。同时，审评审批系统将儿童用药项目设置特殊标识，并安排专人督导进度，确保按时限推进。

加大与临床机构、研发企业等行业内的沟通交流，ＣＤＥ建立对话交流和合作机制，提供技术支持和跟踪指导。2022年6月，ＣＤＥ发布《儿童用药沟通交流申请及管理工作程序（征求意见稿）》[14]，细化了儿童用药申报企业与药审中心项目管理人员直接沟通交流的机制和途径。2023年4月，ＣＤＥ发布儿童专用创新药的《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》，为儿童专用创新药的加速上市提供了工作流程[15]，申请人在探索性临床试验完成后，已具备开展确证性临床试验条件，至批准上市前可根据工作规范开展后续沟通交流及审评审批工作。

1.3　儿童用药说明书信息完善

此外，由于儿科临床研究开展不足，药品说明书中儿童用药相关信息不全，给儿童用药带来了一定风险。根据药物临床试验登记与信息公示平台数据，在2022年的临床试验中，含儿童受试者的临床试验为164项，在受理号登记的新药临床试验中占比为8.3％，仅在儿童人群开展的新药临床试验共登记64项，在新药临床试验的占比为3.2％[16]。针对该问题，2016年发布的《儿科人群药物临床试验技术指导原则》[17]阐述开展儿科人群药物临床试验的特殊关注，并系统分析了儿科临床试验设计中的常见问题，指导企业开展儿科临床试验；2017年发布的《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》[18]提出数据外推的一般要求，鼓励研发企业在儿科人群用药开发的早期阶段就利用数据外推与监管部门进行沟通，并通过数据外推完善和丰富说明书中儿科人群用药信息，以最大限度地利用已有数据，减少不必要的儿科人群药物临床试验；2020年8月发布的《真实世界研究支持儿童药物开发与审评的技术指导原则》[19]对现阶段真实世界研究支持我国儿童药物研发时的常见情形及关注点进行阐述，并介绍真实世界研究用于我国儿童药物研发中的案例；2021年9月发布的《儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（试行）》[20]详细阐述了目前常见的改良情形以及相应的临床研究设计考虑，并提出了需要关注的问题。为解决药品说明书中儿童用药信息缺失或表意不明确，2021年9月发布的《化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药相关信息撰写的技术指导原则》[21]对说明书中[警示语]、[适应证]、[用法用量]、[不良反应]、[禁忌]、[注意事项]、[儿童用药]等项提出撰写要点和相关要求，推动企业有序地进行药品说明书中儿童用药信息的起草和完善工作；2023年7月，国家药品监督管理局发布《已上市药品说明书增加儿童用药信息工作程序（试行）》[22]，推动已上市药品说明书儿童用药信息的完善。

2、 儿童口服化学药品开发的考虑要点

根据ＩＣＨ《Ｑ8（Ｒ2）：药品研发》，儿科用药药学开发考虑要点包括：原料药、辅料、给药途径和剂型、给药频率、包装系统、患者可接受性、说明书、质量控制、新生儿等[23]。

2.1 剂型选择

研发儿童专用药和符合儿童用药特点的剂型是保障儿童安全用药的重要环节。部分成人用剂型和给药装置不能直接用于儿童，例如：儿童的呼吸道狭窄且脆弱、肺部动力学特殊，儿童用吸入制剂需要根据儿童呼吸系统特点开发儿童专用的给药装置；透皮贴剂需要考虑不同年龄段的儿童皮肤状况。ＷＨＯ儿童基本药物目录（第8版）[11]和目前国内上市儿童药品剂型都以口服制剂为主，口服制剂给药顺应性好，可根据儿童特点分剂量，具有儿童给药优势。在儿童用药剂型开发中，可优先考虑口服制剂，并结合2020年发布的《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则》（以下简称“药学指导原则”）中的口服给药剂型的选择决策树，参考附录中不同年龄段儿童对于部分给药途径和剂型的可接受性调研结果选择适宜的剂型[24]。

儿科中分剂量现象普遍，部分口服制剂中缺乏适宜小规格药品[25]，最常分剂量的药物种类为抗菌药物、抗癫痫药和降压药。儿科用药二次拆分使用剂量准确性易受影响，当拆分规格小于原规格的1／4时，其拆分剂量的准确性就会明显下降[26]。同时，药品拆分后药品稳定性与疗效也受到影响，例如：阿司匹林肠溶片4～8岁儿童单次服药剂量为1／2片，拆分后肠溶包衣被破坏，阿司匹林直接在胃内分解对胃黏膜产生直接刺激和损害[27]。在选定口服给药剂型后，为了儿童用药分剂量的准确性、稳定性，企业应重点关注小剂量规格，以达到药学指导原则中剂量的标准化、规范化、同质化要求。建议可生产为可分割片、微片、口服溶液剂等剂型，便于分剂量，适合按照患者年龄、体重或体表面积给药。目前国外已有适用于儿童生理特征的微片剂型上市，微片即直径小于4ｍｍ的微型片剂，具有易于吞咽等特点，是良好的儿童给药剂型[28]。

以儿童专用丙戊酸类药物缓控释制剂的开发为例，丙戊酸钠可用于治疗儿童癫痫发作，但传统的丙戊酸钠片剂和糖浆剂存在剂量过大和给药频率高等问题。结合儿童用药特点，湖南省湘中制药有限公司采用凝胶骨架缓释、包衣、异形压片等多种技术制备小规格儿童专用丙戊酸镁缓释片[29]。该丙戊酸镁缓释片可在人体内均匀缓慢释放，降低儿科患者用药频率，提高给药顺应性。而且该片剂可分割使用，不但可以用于成年人和大龄儿童常规治疗和增减药治疗，而且可从中间刻度线分割后用于低龄儿童患者增减药量治疗，极大方便了不同体重的儿童给药。

目前，国外有几种创新掩味技术和应用实例可提高口服制剂的适口性，值得我们参考。如美国特有剂型咀嚼软糖，其生物利用度高且服用时无须饮水，适口性好[30]。此外，为了满足需要口服液体给药的儿童和老年患者的个体化需求，欧美国家建立了临时调配制剂的相关标准和管理体系。可使用口服溶媒进行固体制剂的临时调配，将已经获得批准上市的口服固体制剂或原料药溶解在适量的适宜溶剂中，形成均匀稳定的溶液或混悬液[31]。口服溶媒将口服固体制剂液体化，甜味剂等掩味辅料的加入能够提高儿童患者用药依从性。多个国外公司已经研制出了商品化的临时调配用溶媒，这些溶媒通常为预混的溶液或干粉，配方固定，质量稳定，适用于多种药物的调配[31]。

2.2　辅料选择

选择合适的辅料是儿童药物开发中的关键要素之一，需要注重其功能性和安全性，依据最少种类和最低用量的原则选择辅料。同时，应充分考虑儿童的年龄、体重、发育程度、给药频率、计划的疗程、常用合并用药等可能导致的辅料暴露量增加等问题[32]。不同年龄段的儿童生理特征差异大，辅料可能对正在发育的器官产生不同程度的影响，毒性反应程度不同（如新生儿对苯甲醛的代谢能力低）而导致的药物不良反应问题[33]。根据药学指导原则（辅料安全性决策树），苯甲酸和苯甲酸盐、苯甲醇、硼酸（和硼酸盐）、环糊精、乙醇、有机汞（如硫柳汞、苯汞硝酸／醋酸／硼酸盐）、丙二醇和丙二醇酯、山梨醇／果糖、聚乙二醇以及聚山梨酯20／40／60／65／80都是具有一定安全性风险的辅料，在儿童制剂开发时应重点关注[34]，在处方开发时去除或减少儿童使用有潜在安全性风险的辅料。同时，还应参考指导原则中的“基于安全性评估选择辅料”方法，结合儿科辅料的安全性和毒性（ＳＴＥＰ）数据库[35]和欧盟委员会发布的《人用药品标签和包装传单中的辅料指南》[36]对辅料在儿童中使用的安全性进行评估[24]。

其中，矫掩味用辅料是儿童口服制剂中重要的组成部分。由于儿童对药物的味道敏感，难以接受苦涩或难闻的味道，辅料的选择对于改善儿童用药的口感和接受度具有关键作用。儿科口服制剂常用的矫味剂主要有甜味剂、芳香剂、增稠剂以及味觉麻痹剂。矫味剂通过不同掩味机制改善药物口感：甜味剂和芳香剂的掩味原理在于混淆大脑对味觉的感受[37]；增稠剂通过其黏稠缓和的性质控制药物扩散，从而干扰味觉细胞的感知进行矫味；味蕾麻痹剂则利用碳酸氢盐与有机酸产生的二氧化碳来麻痹味蕾达到掩味。通过查询美国ＦＤＡ的非活性成分数据库（ＩＩＤ），获取药物制剂中常用矫味剂的辅料安全性信息，截至2024年1月的最大每日暴露量（ＭＤＥ）总结详见表1。

ＭＤＥ也称最大每日摄入量，是基于使用辅料制剂的最大每日剂量计算出的每天可服用的辅料总量。ＩＩＤ数据库收集了美国ＦＤＡ已经批准的药品中的辅料信息并每季度对数据进行更新，企业可基于该数据库的辅料对应剂型的ＭＤＥ信息斟酌辅料用量，相同剂型下，小于数据库中ＭＤＥ的辅料使用量被美国ＦＤＡ认为是安全的。虽然企业可参考最大每日摄入量进行处方开发，但ＩＩＤ数据库中数据多来自成人用药物，而儿童制剂中辅料用量应尽可能少，所以并不能直接理解为儿童制剂安全用量。此外，建议在儿童制剂尤其是需要长期服用的药物中，使用非致龋的矫味剂。

2.3　患者可接受性

儿童用药开发的第3阶段是从有效性、给药便利性、患者安全性和可及性对选择的剂型进行验证。患者的可接受性可能对患者依从性产生显著影响，从而对药物的安全性和有效性产生影响。在口服儿童制剂开发中，评估儿童制剂的患者可接受性是必不可少的一部分。评估范围包括口感、外观、给药的复杂性、剂量、给药频率和疗程、给药装置、初级和次级包装系统、儿童实际给药方式以及相关的疼痛或不适等药学相关因素，以及特定年龄组的剂型适用性、标签信息的清晰度、准确度、说明书等其他因素[24]。由于目前尚无国际统一的试验方法和评价标准进行患者可接受性研究，需要研发人员结合相关文献等资料，探索和选择评估的方法和标准。

2.3.1　口感评价研究　

在口服制剂的患者可接受性评估中，应重点关注制剂的给药形式和掩味效果。以口感研究为例，儿童对苦味敏感，给药顺应性差，良好口感的设计在儿童药品开发中尤为重要[39]。2022年11月发布《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（试行）》（以下简称“口感指导原则”），建议关注以下三方面。①口感评价的目标：根据口感指导原则，儿童药品应当以中性口感为设计目的，不宜有对儿童有明显诱惑力的类似“糖果”的口感。但对于需要长期服用的药物，为了提高用药依从性，或许可以考虑中性偏好的口感。②口感研究的介入时间：企业应当在制剂研发的早期介入口感研究，在处方开发时期考虑适合的矫掩味技术，否则开发后期的口感研究若涉及原辅料、处方以及生产工艺调整会大大增加成本。③口感评价研究的开展：口服药物口感评价包括易吞咽性和适口性2个核心评价维度[40]。片剂、胶囊和微片制剂的口感评价重点为易吞咽性，而对于口服液体制剂、口溶膜以及口崩片等制剂，易吞咽性可不作为评价内容，口感评价的重点为适口性评价[39]。易吞咽性主要通过直接观察法进行儿童易吞咽性试验评价，口感评价研究主要集中在适口性[41]。目前，国内外适口性评价方法主要分为以电子舌和溶出实验为主的体外味觉评价，以及以人群尝味法、动物偏好实验为主的体内味觉评价[42]。在药物领域开展人群尝味法需要经过严格的医学伦理审查，并且由于个体的味觉感知及偏好相差过大，受试者需要经过筛选与训练，目前药品领域没有经过筛选和训练的品评员，也缺少成熟的药品开展口尝试验程序，开展人群尝味法的难度大。而电子舌能够通过模拟生物味觉工作机制对复杂液体中多种物质进行有效测量和表征，易于操作、可重复性强并且可标准化。在药品领域使用电子舌进行口感体外评价可用于处方的初步筛选，能够降低人群口尝法的样本量，提高口感评价效率，节约成本。目前已有部分品种通过电子舌实验获取口感数据辅助处方和矫掩味开发[42－44]。但电子舌结论目前尚不能完全替代人体的感受，需要与人群尝味法进行关联验证，且不同仪器间不同识别方法的检测结果有差异。针对上述亟待解决的电子舌应用难题，目前中国食品药品检定研究院化学药品检定所建立了口感研究实验室，探索使用电子舌测量药物味觉值并建立其体内外相关性，同时开展电子舌辅助矫掩味处方筛选、口感一致性评价以及上市产品口感改善等工作[43－44]。

企业在开展儿童用药口感研究时，可根据制剂矫掩味策略，从电子舌等体外实验结果出发，结合成人口感评价验证。并将动物味觉实验等作为支持性依据或补充，最后可根据具体情况考虑开展以儿童为受试者的口感评价实验，验证良好口感设计的合理性。

2.3.2　人为因素研究　

药学指导原则[24]在患者可接受性研究中，强调了对人为因素接受度相关评估的重要性。药物的人为因素旨在通过考虑患者的生理、心理和行为特征，以及给药过程等因素，改善疗效、减少使用错误及对患者造成创伤的可能[45]。对于儿童用药，药物研发应考虑到服药人是儿童，通常由儿童看护人帮助给药，药品包装系统、量取装置和给药装置等应有防止儿童误服的优化设计，且能够帮助儿童看护人简单方便地按照说明书要求正确给药，确保药品的安全使用和剂量准确，减小用药错误的风险[46]。例如：儿童液体制剂需配备有不同用量的量杯，儿童用药外包装应设置童锁，防止儿童误服。此外，日本的儿童用药外包装通常采用色彩鲜明的卡通形象，能够在服药时一定程度上减轻儿童对服药的恐惧心理，这也是针对儿童用药的人为因素设计。

3、 总结

儿童生理特征和心理特征不同于成人，大部分成人用药不能直接用于儿童，需要专门开发儿童用药。然而，由于儿童用药的研发难度大、投入成本高等问题，导致儿童用药短缺问题长期存在，并且“超说明书用药”现象常见[47－48]。为了更好地保障儿童健康，国家相关部门关注儿童用药临床需求，发布了关于儿童用药研发的具体政策，完善了审评审批制度并重点关注临床急需用药。关注到儿童用药的特殊性，扩大了儿童用药的优先审评审批范围，提高企业的研发热情，并发布了4批鼓励研发申报儿童药品清单为企业选择研发品种提供参考。

在对儿童用药研发中，其药学开发总体上与常规药物开发的方法保持一致[49]，应重点考虑儿童群体的生理和病理特征，合理选择给药途径、剂型、辅料等，确保制剂产品的剂量准确性、给药便利性、患者可接受性等。具体可从以下几个方面来重点突破：①对现有儿童适用的药物品种，尝试开发其口服溶液剂、微片、颗粒剂等适宜儿童服用的剂型[50]。②开发儿童用药时根据安全性评估选择辅料，同时重视辅料对儿童用药口感的影响，对未上市的儿童专用药，尽早开展矫掩味研究，改良药物口感以符合儿童的给药特点[51]。③重视患者可接受性，优化对药品包装系统、量取装置和给药装置设计，使患者能够简单方便地按照说明书要求正确给药[52]。

内容来源：中国新药杂志２０２４年第３３卷