［摘要］ 溶出度试验对于口服固体制剂的开发和质量控制具有重要意义，其既是处方工艺的筛选工具，也是质量控制工具，为口服固体制剂研究中的一项重要内容。开展溶出度试验，首先需建立适宜的溶出条件，包括溶出装置、介质种类和体积、转速;其次，要开展适宜的溶出度比较研究，包括自研样品同原研产品溶出行为的比较、创新药研究进程中不同阶段样品溶出行为的比较、上市后变更前后样品溶出行为的比较以及不同规格样品溶出行为的比较。再者要注意记录关键批次样品的溶出行为；为质量标准的制定提供依据，为后续工艺验证批次、变更后批次的溶出度比较提供对比依据。

 

 

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        口服固体制剂给药后体内过程包括制剂在胃肠道内崩解、 药物在胃肠道内溶解、 溶出以及药物透过胃肠道吸收。基于这一过程中药物溶解、 溶出的重要性， 溶出行为通常作为口服固体制剂的一项关键质量属性， 是口服固体制剂开发中的一项重要研究内容。根据 2010 版中国药典的定义， 溶出度系指“活性药物从片剂、 胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。根据 Noyes- Whitney方程，可知溶出行为受到药物理化性质(晶型、粒度、溶解度等)、处方组成、生产工艺以及所用溶出条件的影响。

 

        溶出度试验对于产品的开发和质量控制具有重要意义，具体而言:溶出度是一项重要的质量评价指标，能够对原料药关键理化性质的筛选、处方组成的确定、关键工艺步骤和工艺参数范围的确定提供支持；能够对不同规模条件下生产的产品质量进行评价，确认放大的合理性；能够作为质量控制的工具，控制批间质量的一致性；某些情况下，通过溶出度研究，能够提示可能的生物利用度问题。近年来，随着生物药剂学分类系统、质量源于设计理念的推广应用，溶出度研究在口服固体制剂的开发中发挥着越来越重要的作用。比如，对于高溶解、 高渗透以及快速溶出的药物，可以通过体外溶出度研究申请豁免体内生物等效研究。

 

       鉴于溶出度研究在普通口服固体制剂开发中的重要作用， 药审中心负责组织起草了《普通口服固体制剂溶出度试验技术要求指导原则》。下文将结合该指导原则，对普通口服固体制剂溶出度研究中的 3 个关键问题进行论述。

 

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1溶出条件的筛选及验证

 

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1.1溶出条件的选择

       溶出条件选择的一般原则是采用适当、温和的溶出条件，该条件下能区分不同质量的产品同时所选条件又具有一定的耐受性。溶出条件包括:溶出介质(介质的种类、介质的体积及温度)、溶出装置及转速、取样时间点。

 

1.1.1 溶出介质

        溶出度试验应尽可能在生理条件下进行，这样可以从药品体内行为的角度，更好地理解体外溶出数据。但常规的溶出度试验条件不需要与胃肠环境严格一致，而是可根据原料药的理化性质和口服给药后可能的暴露条件确定适当的介质。溶出介质一般采用 pH1.2～6．8 的水性介质，温度为(37±0.5)℃。特殊情况下，可采用高pH的溶出介质，但一般不应超过 pH8.0。对于不溶于水或难溶于水的药物，可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其他适当的表面活性剂，但需充分论证表面活性剂加入的必要性和加入量的合理性，用量应尽可能小。由于不同来源的表面活性剂质量可能存在明显差异，需注意不同质量的表面活性剂对试验结果带来的显著影响，使用标准化的或高纯度的表面活性剂可避免上述影响。溶出介质的体积一般为500，900，1000 mL，药物在其中最好能满足漏槽条件，同时药物在介质中应具有较好的物理化学稳定性。

 

1.1.2 溶出装置和转速

       常规使用的溶出装置为转篮法和桨法，篮法的转速一般为 50～100r·min^－1，桨法的转速一般为50～75r·min^－1。必要时可采用往复筒法或流通池法进行体外溶出度试验，如使用非药典收载的溶出装置，需充分论证其必要性和可行性。

 

1.1.3 取样时间点

       取样时间点需要结合制剂特性确定。如为快速溶出制剂，取样时间点可考虑比较短的取样间隔，如15 min。如制剂溶出较慢,取样间隔可适当延长。

 

1.2 溶出条件区分能力的验证

       溶出条件区分能力的验证一直是溶出度研究中的薄弱环节。通常可通过改变可能影响样品溶出行为的生产因素(比如处方组成、 工艺参数等)制备不同样品，考证在选用的溶出条件下以上样品溶出行为是否有差异。如果改变了关键生产因素获得的不同样品溶出行为有差异， 则证明所选择的溶出条件具有一定的区分能力。下面以具体的案例来阐述验证过程。

 

1.2.1 案例解析—创新药

1.2.1.1 溶出条件的初步确定

       药物 A，难溶于水，开发为片剂，规格 200 mg。其溶解性呈 pH依赖性，pH 1～2 时溶解度最高，但即使在 pH 1～2 的条件下尚需加入 0.5%的 SLS方可满足漏槽条件。由于药物在含有 0.5% SLS 的0.1 mol·L^－1盐酸中溶出不完全，初步选择 900 mL 含有1% SLS 的 0．1mol·L^－1盐酸为溶出介质，桨法，50 r·min^－1 。

 

1.2.1.2 溶出条件的优化

        研究进程中发现两个批号片剂体内性质有差别，但体外都符合最初设定的溶出度检查规定(桨法，50r·min^－1,900 mL 0.1mol·L^－1盐酸+1% SLS 为溶出介质， 30 min 溶出大于 80%)。以上结果提示需优化溶出条件，改善其分辨能力。通过分析不同批次(标准溶出批次、边缘溶出批次、不合格溶出批次)的溶出曲线，可知相比于30 min，不同批次在15 min 的溶出量差异较大，具体如表 1 所示，故初步考虑选择 15 min 作为溶出测试点。

 

1.2.1.3 溶出条件区分能力的验证

        为验证修订后的溶出条件是否能分辨不同工艺批次样品的质量差异，对预期中可能影响片剂溶出行为的生产参数进行了改变。根据前期工艺研究结果对 7 个可能影响样品质量的生产参数进行了考察，最终确定关键生产参数为制粒机转速和压片压力。将制粒机转速由 100 r·min^－1调整至200 r·min^－1 、压片压力由 7.5kN 调整至 20 kN 生产不同样品，在上述条件下考察不同样品的溶出行为。

 

根据以上溶出行为的对比可知， 由于偏离了既定的关键生产参数，在制粒机转速为 200 r· min^－1和压片压力为 20 KN 下生产的样品溶出不符合规定。以上结果提示，目前选择的溶出度试验条件对关键生产技术参数的变化比较敏感，能分辨不同工艺批次的样品的质量差异。

 

1.2.1.4 溶出条件耐用性的验证

        在考察了溶出条件区分能力的基础上，需进一步考证溶出条件的耐用性。分别考察了溶出条件在一定范围内波动(比如介质温度±2 ℃、 转速± 4 r·min^－1 、 SLS 浓度±0．1%、 溶出介质是否脱气处理)对于溶出行为是否产生影响， 结果显示以上条件的微小变化对产品的测定结果影响较小， 提示所选用的溶出条件具有较好的耐受性。

 

1.2.2 案例解析—仿制药

1.2.2.1 背景信息

       药物 B， 难溶于水， 开发为片剂。原研产品采用的溶出条件为桨法， 75 r·min^－1 ，900 mL 0．1 N 盐酸 + 2．0% w/v 十二烷基硫酸钠(SLS) 为溶出介质，规定 30 min 溶出量不少于90%。研究中发现在原研产品确定的溶出条件下，初步筛选的多个处方在体外均同原研产品保持一致，需要解决的问题是如何才能确定与原研产品体内行为保持一致的处方。

 

1.2.2.2 溶出条件的筛选

       首先，仔细比较了药物B 在不同介质中的溶解度(如表 2)，结果显示药物在 0．1 N 盐酸 +1.0% SLS 介质中的溶解度与禁食后人工胃液和人工肠液中的溶解度相似，故考虑采用该介质为溶出介质。

 

1.2.2.3 溶出条件的验证

       药物 B 难溶于水，故改变药物 B 的粒度可能会改变其溶出行为。分别采用D90为20， 30， 45 μm 的原料药制备制剂，然后在两种溶出条件(自建溶出条件和原研溶出条件)下与原研制剂进行溶出行为的比较，同时也开展了同原研制剂的生物等效比较研究。

 

        从以上结果可以看出， 不同粒度原料药制备样品在原研溶出条件下溶出行为一致， 但在自建溶出条件下粒度越大溶出越慢且采用 D 90 30 μm 原料药制备的样品溶出行为和原研产品一致。体内药动学研究结果也显示不同粒度样品体内行为不同且采用D 90 30 μm 原料药制备样品和原研产品体内行为一致， 这也进一步证明了自建溶出条件的区分能力。

 

 

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2 溶出行为的比较

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        溶出行为的比较包括仿制药研究中自研样品同原研产品溶出行为的比较、 创新药研究进程中不同阶段样品溶出行为的比较、 上市后变更前后样品溶出行为的比较以及不同规格样品溶出行为的比较。注册申请中， 建议以表格的形式详细列出考察样品的信息， 包括生产日期、 生产地点、 生产批号、 生产规模、 样品用途、 所采用的处方工艺(如必要)， 详细列明溶出行为比较所采用的方法， 包括溶出装置、 溶出介质、 转速、 取样点、 溶出量测定方法、 溶出结果比较的方法。对于溶出结果的比较， 在整体溶出度曲线相似以及每一采样时间点溶出度相似时， 可认为两者溶出行为相似。

 

其中 n 为取样时间点个数， Ｒ t 为参比样品在 t时刻的溶出量， T_t 为试验批次在 t 时刻的溶出量。相似因子 f 2 的比较需满足以下条件:① 取样时间点除 0 时外至少有 3 个， 如 5， 15，30， 45 min。② 每个处方样品至少采用 12 个剂量单位。③ 计算时药物溶出达到 85% 以上的时间点只能选取一点。④ 第 1 个时间点的变异系数不得过20%， 其余时间点变异系数应小于 10%。

 

 

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3 关键批次样品溶出行为的记录

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       建立体外溶出度质量标准的目的是保证药品批间质量的一致性， 并提示可能的体内生物利用度问题。对于新药申请， 通常是根据可接受的临床试验样品、 关键生物利用度试验和/或生物等效性试验用样品的溶出数据以及产品研发过程中的经验， 确定溶出度质量标准 。对于仿制药申请， 通常是根据可接受的生物等效性试验用样品的溶出数据，确定溶出度质量标准。关键批次样品即是指生物等效性试验用样品或者关键临床试验(比如Ⅲ期临床试验)用样品， 研究中需关注记录以上批次样品在多种介质中的溶出曲线， 一则是为质量标准中溶出度限度确定提供依据， 二则为验证批次、 变更后批次溶出行为的比较提供对比的标尺。

 

 

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4 结语

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       溶出度试验研究对于普通口服固体制剂的开发具有重要意义， 一可以指导处方工艺的开发， 二可以作为评估和控制产品质量的工具。对于溶出度试验， 首先需要建立适宜的溶出条件， 能够区分不同质量的样品同时又具有一定的耐用性;其次， 研究中需注意记录关键批次样品的溶出行为， 既为溶出度标准的确定提供依据， 同时也能为后续验证批次、 变更批次提供比较的标尺;再者， 就是要在以上研究基础上， 确定适宜的溶出度标准， 并进行必要的体内外确认。