新药研发一直是近两年的热门领域，拿其中的抗体药来说，根据相关数据统计，2018年全球抗体药物的销售额是1224亿美元，2024年将达到2026亿美元，在生物药中占比将从50%提高到52%。

 

在新药研发过程中，需要投入大量的人力和物力以及时间，并且一项生物医药技术从前期研发到后期商品化需要经过多个环节，在这一过程中，一个至关重要的问题是技术转移。但是由于技术本身的复杂性，这就导致了自身转移过程的复杂性。在技术转移的过程中，一旦商业化生产的产品质量达不到实验研究阶段的产品质量，往往会造成人力财力等方面的巨大浪费。那么技术转移过程中，研究机构和药品生产企业该如何实施技术转移以及有哪些需要注意的关键要素呢？

 

近日，在2019中国·杭州医药港健康产业峰会(首届抗体药大会)暨长三角G60科创走廊生物医药产业联盟成立大会上，华海生物总经理苏建华博士分享了自己对生物制药领域技术转移的经验看法，并对这个过程中所需要关注的一些因素进行了探讨。

 

以下内容经贝壳社编辑整理分享。

 

华海生物总经理苏建华博士

 

今天大家听了很多关于药物研发的非常有趣的课题，大家知道研发是一个非常长的过程，投入相当大，尤其是在生物大分子领域，开发方面对人才、对技术、对资本的要求都非常高，因为大分子的复杂性，也带来了种种的挑战。

 

不论是从创新药角度还是生物类似药角度，目前国内的发展形势都是非常可喜的，但是我觉得中国制药尤其是大分子这方面距离国际水平仍然很大，无论从市场占有率，还是医生患者的接受程度，都有很大的差距。

 

举例来说，美国的很多生物大分子药物占据市场50%，韩国是30%，中国不到10%。我觉得一方面生物制药价格比较高，国内市场目前主要依赖进口药，进口药在中国出售价格非常非常高，虽然这两年医保上做了一些努力，但是整体价格对于老百姓的承受能力来说还是有很大的差距。另外一个原因生物医药比较新，在医生和患者中普及性不高，缺乏用药必要性的意识。这两个方面的原因结合在一起，造成目前整个生物制药市场并不是很大。

 

随着中国一些大型药企的努力和大量投入，未来几年大分子药物产业增长速度会很快。但是一个研发产品，无论你投入多少，最后都是要迈向市场的，从研发到报批、临床试验、报批、生产，在这个过程中，技术转移是一个很重要关键的因素，甚至直接决定你的成本、回报等。

 

1、什么是技术转移？

 

中文叫“技术转移”，英文是technology transfer，我稍微提醒一下，它不是technical transfer，technical是形容词，没有具体的内容，技术是technology。技术转移是“technology transfer”。

 

技术转移就是把产品研究、工艺研究、质量标准研究相关的知识从产品研发机构转移到产品生产工厂。或者说从原生产工厂，转移到另一个生产工厂。那么，技术转让的关键要素主要就有三个：技术、发起方和接收方。这里面的技术往往以工业应用或商业应用为目的，具有实用性，有商业性的价值，这是很多公司追求商业或投资回报的一部分。

 

2、为什么进行技术转移？

 

技术转移的驱动力很多，举个例子，比如一个公司不具备相关生产设施或者已有的设施已经满了，考虑到产品未来市场没办法预测，就需要委托第三方去做。

 

具体来说分为以下几类因素：

Ø 新产品发布或者产品管线考虑

Ø 扩大生产能力

Ø 扩大市场

Ø 降低成本

Ø 缩短时间

Ø 降低投资风险

 

在欧美法规的情况之下是允许外包，国内2015年开始在10省市试点MAH，但是因为很多法规尚不完善，遇到问题怎么去处理，可能还没有完全的定型。目前是MAH试点的第四个年头，试点期限将近，我的预测是今年的10月将会正式推广到全国。

 

在制药领域有很多地方需要技术转移，需要澄清一点的是技术转移本身是商业行为，不是GMP（药品生产质量管理规范）活动，但是它是GMP的重要组成部分，又超越GMP构成企业发展战略的基础之一。所以技术转移必须遵循产品的生命周期，对法规的理解及各部门要求的文件必须做到位，在整个过程中，都要有具体的条款和说明，必须按照GMP的要求去执行。

 

3、技术转移的范围和分类

 

技术转移的范围一般包括工艺技术和分析方法。

 

工艺技术转移，每个unit operations所用的操作条件，规模和类型，比如生物反应器，都是在转移过程中需要慎重考虑的。另外，产品需要质量分析，所以就需要一些分析方法。

 

技术转移的分类主要包括从研发到研发、从研发到生产和从生产到生产。在前两类技术转移工厂中，涉及的是大量的研发和放大内容，关注点主要集中在科研角度，法规的内容相对要少一些，但在生产到生产的技术转移过程中，除了技术层面的问题之外，法规的内容可能需要更多的关注。

 

4、技术转移之前的准备

 

在进行技术转移之前，要充分考虑技术转移的必要性、接收方的选择及明确界定双方与业务条款相关的责任。比如，高层管理团队要充分考虑公司是否自己建厂、产品开发的时间点、产品线，产品的前景等等，这些因素公司高层需要明确。

 

具体来说：

 

1、必要性

公司高层管理需要充分考虑是否进行技术转移、产品生产的市场、技术转移的可行性及能够获得的回报等等因素。

 

2、接收方的选择

在选择接收方的时候要做大量的调查，详细的来说包括接收方的技术能力，比如人员配置、配套设施是否具备、合规能力等等。

 

3、明确界定双方与业务条款相关的责任

选择一个CDMO 的组织并不是一件容易的事情，不是一天两天的事情。不能凭认识某个人，觉得某个公司名气不错就做出选择，有些时候，你只要做一下尽责调查会发现存在很多问题，甚至是致命的问题，所以在选择的时候要特别注意。另外，在做技术转移的过程中，尤其是在商业生产的时候，质量协议非常重要，以此来规定和约束双方在产品生产、放行、流通过程中的详细角色。这一点如果做得不到位，将会给后续合作造成巨大隐患和问题。

 

5、技术信息包

 

1）产品

包括产品描述，分析方法及其相关标准

 

2）流程

Ø 流程图

Ø 设备和设施要求（每个单元操作的大小和所需功能）

比如生物反应器，不锈钢还是一次性的，搅拌方式，通气方式等等，这些因素在培养细胞过程中至关重要，在技术转移过程中应该尽量保持一致性。

Ø 每个单元操作的操作参数及其分类

Ø 控制策略和控制范围

Ø 过程控制

Ø 产品和中间体的稳定性信息

Ø 保存的条件和时间

Ø 运输和处理

 

3）分析方法

Ø 分析方法和描述

Ø 可接受范围

 

4）材料

Ø 原料和辅料清单和说明

需要说明一点的是，生产过程不是连续的，各单元操作之间难免要有间隔和停顿， 这样中间品的临时储存就再所难免，中间品的储存条件和时间选择不能随意， 应该由所涉及的中间品的稳定性来决定， 这一点在很多技术转移过程中常常被忽略，处理不好所造成的后果是非常严重的。同样，产品或中间品的运输和运输条件也应该明确。

 

6、典型的技术转移流程

 

一般来说，典型的技术转移包括以下流程：

Ø 成立技术转让监督委员会

Ø 组建技术转移团队并任命团队领导

Ø 创建项目范围，团队章程，责任，关键可交付成果和里程碑计划

Ø 开发技术转让项目计划

Ø 执行项目计划

Ø 监控项目并解决问题

Ø 撰写技术转让报告

Ø 结项

 

7、技术转移的范围和分类

技术转移决定——技术转移监督团队建立——知识转移——差距分析和文件准备——工程示范运行——验证运行——PAI——商业生产

 

8、差距识别和闭项

Ø 项目主要负责专家需要详细研究细节问题

Ø 差距分析

Ø 文件记录及风险分析

Ø 封闭条件的确定

Ø 必备的科学/工程知识

Ø 变化和设备差异所带来的操作参数调整应该充分论证并应记录在案

Ø 实验室规模的平行或卫星实验可能是缩小差距的最佳方式

 

9、人员

人员方面，包括技术转移团队的建立，接收方现有人员的知识水平、技术能力、经验等至关重要。接收方和供给方相对应的团队成员的配合和合作在技术转移过程中具有举足轻重的作用。

Ø 人员培训

Ø 人员遵循良好的文件实践

Ø 数据的完整性

 

10、成功的要素

结合多年的经验来看，成功的技术转移需要具备以下几个要素：

Ø 商业文件（保密协议，知识产权协议，质量协议等）

Ø 团队结构和职责（RACI）

Ø 项目管理

Ø 分析方法转移

Ø 文档存储库和获取相关文件的便捷性

Ø 专业的团队，懂技术同时又熟悉生物医药行业法规

 

11、技术转移的范围和分类

随着现代技术发展和专业分工，技术转移变得越来越普遍，中国的制药行业将会越来越多涉及这一领域，以往的经验告诉我们，要想顺利推进一个技术转移，避免或减少过程中的痛点和难点。应该做好如下几个方面：

Ø 沟通与协作

Ø 项目管理

Ø 技术理解

Ø 合规和GMP相关的文件

因此，要想开展一次成功的技术转移离不开以下的重要因素：

Ø 合规标准和质量

Ø 技术和质量专业知识

Ø 满足计划的能力

Ø 有竞争力的价格

Ø 说别人的语言

最终，接收方不仅需要按照原有的技术转移工艺信息完成所需要的产品，通过产品的质量测试包括中间控制步骤的测试，还需要满足合规性， 数据的真实性和完整性， 只有这些都全部做到位，一个技术转移才可认为是成功的。

 

12、结语

 

技术转移是很严肃的过程，不是一朝一夕就能完成的。一个成功的技术转移活动将会最大程度地降低转出方和接收方的成本，缩短投放市场的时间，减少重复劳动。在这个过程中，需要充分考虑在哪里生产产品，如何选择接收方。当然成功的技术转移，也离不开公司的远见及所投入的资源。