1前言

不锈钢是一类特殊钢材料,钢中的Cr含量要超过12%,以保证其特有的耐腐蚀性能。不锈钢依据不同的耐腐蚀性能和强度要求,按其显微组织分为奥氏体(C相)、铁素体(A相)、马氏体(M相)、双相(C+A、C+M等)和沉淀硬化(M+沉淀析出相)等多种类型,其中以AISI316L和317L为代表的奥氏体不锈钢是最常用的外科植入金属材料,其它类型不锈钢主要用于制作医疗工具或特殊手术器械。1926年,18%Cr-8%Ni型不锈钢(AISI304)首先被用作骨科植人材料,随后在口腔科中也得到应用。到1952年,含有2%Mo的AISI316不锈钢在临床上获得应用,并逐渐取代了304不锈钢。为了解决不锈钢的晶间腐蚀问题,上世纪60年代,具有良好生物相容性、力学性能和更优耐腐蚀性能的超低碳不锈钢AISI316L和AISI317L开始在医学领域中得到应用。

2医用不锈钢的特点

医用不锈钢与工业结构用不锈钢相比,由于要求其在人体内保持优良的耐腐蚀性,以减少金属离子溶出,避免晶间腐蚀、应力腐蚀等局部腐蚀现象发生,防止造成植入器件失效断裂,保证植入器械的安全性,因此其化学成分要求相对更加严格。医用不锈钢特别是植入用不锈钢,其中的Ni和Cr等合金元素含量均高于普通不锈钢(通常达到普通不锈钢的上限要求),S和P等杂质元素含量要低于普通不锈钢,并明确规定钢中非金属夹杂物尺寸要分别小于115级(细系)和1级(粗系),而普通工业用不锈钢标准中并不对夹杂物提出特别要求。

表1列出了医用植入不锈钢与对应普通不锈钢的化学成分对比。为了避免医用不锈钢发生晶间腐蚀,还要求其具有更低的C含量,而早期则规定了C含量不高于0108%和0103%两个级别(质量分数)。随着冶金技术的进步和应用要求的提高,在最近几年修订的医用不锈钢国内外标准中,全部要求钢中C含量不高于0103%(如ASTMF138-03,ASTMF139-03、ISO5832-1-2007,GB4234-2003)。

表1医用植入不锈钢与对应普通不锈钢的化学成分对比(w/%)

医用不锈钢中常用的316L或317L奥氏体不锈钢在固溶状态下的强度和硬度均偏低,但可以通过冷加工变形来提高其强度和硬度(见图1)。因此临床使用的外科植入用不锈钢通常处于冷加工状态(冷加工变形量为20%左右),以满足植入器械要求的高强度和高硬度,但是冷加工状态增加了医用不锈钢应力腐蚀和腐蚀疲劳破坏的敏感性。

图1医用不锈钢的力学性能与冷加工变形量的关系

医用不锈钢由于具有良好的生物相容性、良好的力学性能、优异的耐体液腐蚀性能,以及良好的加工成型性,已经成为临床广泛应用的医用植入材料和医疗工具材料。医用不锈钢被广泛用来制作各种人工关节和骨折内固定器械,如各种人工髋关节、膝关节、肩关节、肘关节、腕关节、踝关节和指关节,各种规格的截骨连接器、加压钢板、鹅头骨螺钉、脊椎钉、骨牵引钢丝、人工椎体等,以及颅骨板、人工椎体等。在齿科方面,医用不锈钢被广泛应用于镶牙、齿科矫形、牙根种植及辅助器件,如各种齿冠、齿桥、固定支架、卡环、基托等,各种规格的嵌件、牙齿矫形弓丝、义齿和颌骨缺损修复等。在心脏外科,使用医用不锈钢制作心血管支架等。除用于加工各种外科植入器械外,医用不锈钢还用于加工各种各样的医疗手术器械或工具。

近年来,中国医疗器械行业对质优价廉的医用不锈钢丝材、棒材、骨科专用板材、螺钉等半成品的需求量明显上升,每年都在几百吨以上。中国医疗器械市场所需的医用不锈钢主要包括304,317L,420J2,3Cr13Mo,6Cr13Mo,00Cr18Ni14Mo3,00Cr18Ni15Mo3等。抚顺特钢公司、上海宝钢集团不锈钢分公司等作为国内医用不锈钢的主要生产厂家,一直参与国家医用不锈钢标准的修订工作。但是中国医用材料标准修订工作一直进展缓慢,基本上是跟随国际标准,仅做微小调整。目前国内仅有2种医用植入不锈钢标准,即GB4234(基本等同于ISO5832-1和ASTMF138)和YY060519-2007(等同于IS05832-9,对应ASTMF1586),医用不锈钢的标准化工作远远落后于美国(其目前共修订了6种外科植入用不锈钢)。因此新型医用不锈钢的标准修订工作也是今后我国医用不锈钢研究与发展中的重要组成部分。

3医用不锈钢存在的问题和不足

医用植入奥氏体不锈钢尽管具有优异的综合性能,但是在长期的临床使用中,仍然存在一些难以避免的问题和不足。首先是医用不锈钢的高密度(约718g/cm3)、高强度(300~1000MPa)以及高弹性模量(约200GPa)等特性会因与骨组织的力学性能相差较大而导致其力学相容性不够匹配,从而引起应力遮挡效应,易导致骨疏松、骨吸收或骨萎缩等现象发生。而骨组织由于缺乏足够的机械应力刺激,不易在骨折部位形成骨痂,容易发生二次骨折。

其次是医用不锈钢在生物环境中的腐蚀或磨蚀问题。医用不锈钢在人体内发生的主要腐蚀形式是缝隙腐蚀,其次是晶间腐蚀和点蚀,微动腐蚀和应力腐蚀开裂现象也有报道。总体来说,植入体使用时间越久,腐蚀程度越严重。腐蚀可能会对不锈钢力学性能和生物相容性产生强烈的影响,不仅会影响到材料或器件的使用寿命,还可能由于金属溶出物引起种植体周围组织的局部坏死和炎症反应,造成发炎、过敏和致癌等全身反应,影响宿主的健康。

第三是医用不锈钢中含有的N,iCr等金属离子溶出及相应的组织反应等问题。植入用医用奥氏体不锈钢中通常含有10%以上的Ni元素,用以稳定不锈钢的奥氏体结构。大量临床已经证明,Ni对人体是一种潜在的致敏因子。Ni及其化合物对人体常见的损害是Ni接触性皮炎,发病率较高,过敏性强者发生湿疹。Ni离子在生物体内富集可能会诱发毒性效应,发生细胞破坏和发炎反应,对生物体有致畸、致癌的危害性。

有统计表明,随着现代工业的迅速发展,对Ni过敏的人数显著增多,图2示出了上世纪几十年间Ni过敏的增长情况。在植入体内的316L不锈钢板和螺栓周围组织中发现,Ni离子浓度在(116~1200)mg/L范围内,在病人体内由于含Ni金属植入件腐蚀造成的Ni离子的最大释放率约为20Lg/kg#d-1[7]。KÊster等人的研究认为[8],不锈钢支架中N,iCr和Mo等金属离子释放引起的过敏反应可能是心血管支架再狭窄的间接原因之一。

最后就是不锈钢在人体内表现为生物惰性,表面无生物活性,植入人体后与周边肌体组织的结合不牢固,易于松动,有时会影响植入治疗效果。

图2对Ni过敏青年人数量的增加趋势

4医用不锈钢的研究与发展

4.1医用无Ni奥氏体不锈钢

针对Ni元素带来的危害,近年来许多国家对日用品及医用金属材料中的Ni含量制定了越来越高的要求,相关标准中所允许的最高Ni含量也越来越低。在1994年颁布的欧洲议会94/27/EC标准中[9],要求植入人体内的材料(植入材料、矫形假牙等)中的Ni含量不应超过0105%;而对于长期接触人体皮肤的金属材料(首饰、手表、戒指、手镯等),其Ni含量则以每周渗入皮肤含量不应超过015Lg/cm2为最高限量。针对含Ni医用金属材料可能对人体健康造成的危害,专家建议最好的办法就是严格禁止或限制各种直接接触人体的金属材料(如植入器件、牙科材料、首饰等)中的Ni含量。

鉴于医用不锈钢性能优异,制造技术成熟,价格低廉和临床应用广泛,为了避免其中Ni元素溶出引起的不良组织反应,近年来,在通过冶金和加工技术继续提高现有医用不锈钢综合性能的基础上,研究开发医用低Ni和无Ni奥氏体不锈钢已经成为国际上医用不锈钢的一个主要发展趋势。其原理是利用廉价的N元素(或N和Mn的共同作用)代替不锈钢中昂贵的Ni元素来稳定不锈钢的奥氏体组织结构,从而使不锈钢继续保持其优异的力学性能、耐腐蚀性能和生物学性能。

从近年来新修订的国际标准IS05832-9(低Ni+N医用奥氏体不锈钢,对应美国标准ASTMF1586)中可见,利用N元素来代替不锈钢中的部分Ni元素,可显著提高不锈钢的力学性能和耐腐蚀性能。这类不锈钢中的Ni含量较传统的316L不锈钢都有明显降低,而且表现出更为优良的耐模拟体液腐蚀性能,是一种很有潜力的新型不锈钢植人材料。欧美等国家都制定了相应材料标准,并开发出相应的新型医用不锈钢,中国也修订发布了外科植入用低Ni+N不锈钢的材料标准YY060519-2007(等同于IS05832-9,对应ASTMF1586)。

从表2给出的美国ASTM标准中的外科植入用不锈钢的化学成分,可以看出外科植入用不锈钢的发展演变过程和趋势。医用不锈钢中的Ni含量逐渐降低到痕量([0105%),而钢中的N含量从011%逐渐提高到1%。

与Ni元素相比。N元素既经济又对人体无害,并且加N后能明显提高不锈钢的力学性能和耐腐蚀性能。ASTMF2229中推荐的高N无Ni不锈钢由美国Carpenter公司开发并已经应用在欧美医疗市场上,部分和逐渐替代现有Cr-Ni型奥氏体不锈钢,用于加工各种骨固定器械及手术器械。从表3给出的美国ASTM标准中的外科植入用不锈钢的力学性能可以看出,随着医用不锈钢中N含量的增加,不锈钢的强度大幅度提高,是传统使用的316L或317L不锈钢强度的2倍以上,达到医用Co-Cr合金的强度水平,而不锈钢的塑性仍保持较高水平。

表2美国ASTM标准中的外科植入用不锈钢化学成分(w/%)

表3美国ASTM标准中的外科植入用不锈钢的部分力学性能

鉴于316L或317L等Cr-Ni型医用不锈钢中存在的Ni危害和N在钢中的多种有益作用(提高强韧性和耐蚀性),以及高N钢在工业中的成功生产和应用,从上世纪90年代起,国际上开始了医用高N无Ni奥氏体不锈钢的研究开发工作。1996年Menzel等人[10]分析了高N无Ni奥氏体钢在医疗领域中应用的可行性,对Fe-18Cr-18Mn-2Mo-1N高N无Ni不锈钢的组织和性能进行了全面研究。通过降低钢中的Gr和Mn含量,适当提高Mo含量,开发出Fe-15Cr-(10-15)Mn-4Mo-019N高N无Ni医用不锈钢。1999年Thomann等人[11]研究了PANACEAP558高N无Ni不锈钢(Fe-17Cr-10Mn-3Mo-0149N)在37e模拟体液中的耐磨蚀性能,表明其具有比ISO5832-1和ISO5832-9两种含Ni医用不锈钢更为优异的耐磨损性能,非常适合制作外科植入器械。美国Carpenter公司在1999年发布了其新研发的BioDurm108高N无Ni奥氏体不锈钢(Fe-21Cr-22Mn-1Mo-1N),其具有良好的力学性能和生物相容性,已在2002年列入到ASTM标准中(F2229-02)[12-13]。Montanaro等人[14]通过实验研究表明,P558高N无Ni不锈钢无细胞毒性、遗传毒性和致突变性。考虑到Mn元素的毒性和对耐蚀性的不利影响,Kuroda等人采用高温渗N处理的方法,制备出小尺寸的Fe-24Cr-2Mo-(0162~0192)N高N无Ni无Mn不锈钢,其在细胞毒性试验中表现出良好的生物相容性(见图3)。

图3Fe-24Cr-2Mo不锈钢高温渗N前后表面上的细胞培养及其与316L不锈钢对比

Fini等人[17-18]对照加N的Cr-Ni不锈钢(Fe-21Cr-10N-i4Mn-2Mo-0143N,ISO5832-9),研究了P558高N无Ni奥氏体不锈钢在体外细胞培养及植入绵羊胫骨26周后的形态和组织相容性(见图4)[17]。研究结果表明,高N无Ni不锈钢植入绵羊胫骨26周后,骨组织形态学测试结果达到69196%,明显高于参照的含Ni不锈钢的55106%,略优于Ti6Al4V合金的67133%,表现出优异的组织相容性,适于作为硬组织植入材料。最近Weissr等人探索将高N无Ni奥氏体不锈钢DINEN114452(接近ASTMF2229-02)用于制作心血管支架,以期利用其更优良的支撑力,开发尺寸更为精细的支架网格。

表4和表5分别给出了近几年来开发出的部分高N无Ni医用奥氏体不锈钢的化学成分及力学性能,可大致分为Fe-Cr-N,Fe-Cr-Mo-N,Fe-Cr-Mn-Mo-N3种体系高N无Ni奥氏体不锈钢,均具有与医用Co基合金相近的高强度和高硬度,但塑性更优。美国Carpenter公司开发的BioDurm108、中科院金属所开发的BIOSSN4等高N无Ni不锈钢还表现出更优异的耐蚀性能和生物相容性。

图4加NCr-Ni不锈钢(Fe-21Cr-10N-i4Mn-2Mo-0143N)(a)与高N无Ni不锈钢(Fe-17Cr-10Mn-3Mo-0149N)(b)植入绵羊胫骨26周后的组织切片照片

表4部分高N无Ni医用不锈钢的化学成分(w/%)

高N无Ni奥氏体不锈钢表现出优良的综合性能和生物相容性,但其生产及加工工艺仍然是限制其应用和发展的重要环境。目前高N不锈钢的制备方法有热等静压熔炼、加压感应炉熔炼、粉末冶金、高温渗N等,而适合工业化大规模生产只有加压电渣重熔技术,但仍存在N分布不均匀等问题。

表5部分医用高N无Ni不锈钢的力学性能

近年来,利用高温固相渗N工艺制备小尺寸高N无Ni医用不锈钢的高N钢制备技术受到重视。Kuroda等人[15-16,21,25]采用高温固相渗N方法制备出小尺寸的高N无Ni无Mn不锈钢(Fe-24Cr-1N和Fe-24Cr-2Mo-(0162~0192)N)。此外,Alvarez等人[26-27]通过在一定氢气压力下连续区域熔炼Fe-Cr或Fe-Cr-Mo不锈钢,获得孔隙率约为50%、孔径约为150Lm的莲藕状多孔不锈钢,然后在高温下通过渗N获得各种孔隙率的高N无Ni不锈钢多孔材料,能够有效调整不锈钢的弹性模量等力学性能。将其植入鼠腿骨12周后表明材料的组织相容性优良,因而有希望应用于骨科修复等领域。但在一定的温度范围内,如果高N无Ni不锈钢中的N含量达到过饱和时,会有不同形态的N化物沉淀析出,如Cr2N和CrN等[28-29],它们对不锈钢的性能有不利影响。因此尽管通过高温渗N工艺可以解决小尺寸高N无Ni不锈钢的制备问题,但是控制其N含量和防止N化物析出等是需要注意的问题。

研究结果表明,高N无Ni不锈钢与目前临床使用的316LCr-Ni型不锈钢相比,表现出更优异的抗血小板粘附能力(见图5),以及更长的动态凝血初凝时间(高出25%~60%)。随着不锈钢中N含量的增加,其抗凝血性能更优。然而其相关机制还有待于更深入的研究。

图5不锈钢在新鲜人血血浆中浸泡2h后表面上的血小板粘附照片:(a)316L不锈钢,(b)0146%N高N无Ni不锈钢,(c)0164%N高氮无镍不锈钢,(d)0181%N高N无Ni不锈钢

对比研究高N无Ni不锈钢和医用Co-Cr-Mo合金(Co62-Cr28-Mo6,余为Ni等)的力学性能(见表6)和生物学性能表明,高N无Ni不锈钢的力学性能与Co-Cr-Mo合金相近,而其耐点蚀性能和血液相容性明显优于钴铬钼合金,表现出更高的点蚀点位、更长的动态凝血初凝时间(高出约25%)和更佳的抗血小板黏附性能(见图6)。利用高氮无镍奥氏体不锈钢的这些优势,目前中科院金属所正在开发无Ni不锈钢骨固定器械和抗凝血不锈钢心血管支架等产品,近期已经顺利完成了骨固定器械的动物试验。

表6高N无Ni不锈钢(0162%N)与Co-Cr-Mo合金的力学性能对比

通过大量的临应酬应用研究已经表明,与目前临床大量使用的医用316L或317L不锈钢相比,高N无Ni奥氏体医用不锈钢具有更为优异的力学性能、抗耐蚀性能、耐磨性能和抗腐蚀疲劳性能,更优良的生物相容性,较低的材料成本,以及良好的加工成型性。由于其完全不含具有潜在毒副作用的Ni元素,作为人体植入材料具有极大的应用优势,将会显著提高医用金属植入材料的长期使用安全性。

图6高N无Ni不锈钢(0162%N)和Co-Cr-Mo合金(Co62-Cr28-Mo6)在新鲜血浆中浸泡3h后表面上的血小板黏附情况照片:(a)和(b)高N无Ni不锈钢;(c)和(d)Co-Cr-Mo合金

4.2医用不锈钢的表面改性

通过表面改性处理不但可以有效地改善医用不锈钢的耐蚀性和耐磨性,而且还可以进一步提高其生物相容性,甚至使表面具有生物活性。近些年来,国内外学者在这方面已经开展了较多的研究,主要是针对骨、齿等硬组织的不锈钢植入物以及不锈钢心血管支架的表面改性。目前应用于医用不锈钢表面改性的方法主要包括表面合金化、陶瓷化、功能化等表面涂层处理技术。

在不锈钢心血管支架表面涂镀一层聚合物膜或覆盖一层有抗凝基因的内皮细胞膜均可以改善支架的生物学特性,能有效降低血栓形成,提高支架的血液相容性。

图7 镀有类金刚石膜的不锈钢支架与原始支架在人体血浆中的金属离子溶出比较: ( a) 1 d 后的金属离子, ( b) 4 d后的金属离子

图7示出了在不锈钢心血管支架表面镀上一层类金刚石膜后的金属离子溶出差别[38],可以看出,带膜支架的金属离子溶出量大幅度下降。另外,在不锈钢心血管支架表面涂覆带药涂层已经实现了临床应用。

离子注入技术已经成功地应用在提高金属材料的表面硬度及其耐磨性,其在提高医用金属材料的耐蚀性、生物相容性等方面也在逐渐得到应用。对医用不锈钢进行离子注入可以改善其力学性能,如硬度、耐磨性、抗疲劳性等,这对提高医用不锈钢的临床使用安全性和使用寿命都具有重要意义。为了提高医用316L不锈钢的耐磨性,通常采用氮离子注入方法,当表层注入适当厚度的氮离子改性层后,就会明显提高人工股关节关节头的耐磨性,并显著提高其在模拟体液中的耐蚀性能[39]。采用热喷涂、烧结、化学气相沉积法(CVD)、物理气相沉积(PVD)等表面技术可以在不锈钢表面制备出不同类型涂层。通过在不锈钢基体表面制备生物惰性或活性涂层,可提高不锈钢植入物的耐腐蚀性和生物相容性和血液相容性,其中研究较多的有类金钢石薄膜、氮化钽薄膜、碳化硅薄膜、羟基磷灰石涂层、高聚物涂层、纤维涂层、仿生涂层和生物玻璃陶瓷涂层等。将氧化铝、氧化锆和氮化钛等生物隋性材料作为不锈钢表面的涂层材料,可防止不锈钢基体中有害离子的溶出并抑制基体的腐蚀,使其比不锈钢基体具有更好的生物相容性。目前,与人体骨组织、软组织结合良好的金属植入体用陶瓷涂层材料,如羟基磷灰石、生物玻璃陶瓷等,已经应用于临床。

4.3抗菌不锈钢

上世纪90年代末,日本钢铁企业率先在国际上研究开发出具有抗菌功能的不锈钢。日本川崎制铁株式会社[40]首先公布开发出含Ag抗菌不锈钢R304-AB,R430-AB,R430LN-AB,其对大肠杆菌的杀菌率均在99%以上,表现出优异的抗菌性能。日本日新制钢公司[41]开发出具有良好制造加工性能和抗菌性能的3种系列含Cu抗菌不锈钢NSSAM,lNSSAM,NSS3,其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌等常见细菌都有很强的杀灭作用。作为一类结构/功能一体化新材料,抗菌不锈钢在卫生防病领域中具有广阔的应用前景。

中科院金属研究所于本世纪初在国内率先研究开发出含Cu系列抗菌不锈钢,已相继开发出铁素体、奥氏体和马氏体等多种类型抗菌不锈钢[42-44]。这些抗菌不锈钢不仅具有强烈的广谱抗菌性(见表7),而且其力学性能、耐蚀性能和加工性能均与普通不锈钢相当。国内目前还有宝钢、太钢、浙江天宝、西安交通大学等多家单位研究开发出抗菌不锈钢。

表7抗菌不锈钢的广谱抗菌性

在临床医疗过程中,植入医疗器械在使用前都要经过非常严格的一系列灭菌消毒过程,但这些措施并不能完全降低病人受到细菌感染的可能性。作为常见的术后并发症,医疗器械引发的细菌感染也成为21世纪医学领域内亟待解决的问题。据统计,美国骨科植入物相关感染的年发病率约为413%。另外根据世界卫生组织(WHO)颁布的5院内感染防治实用手册6中有关数据,每天全世界有超过1400万人正在遭受院内感染的痛苦,其中60%的细菌感染与使用的医疗器械有关。图8给出的骨科植入器械相关感染中常见细菌比例表明[45],金

黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是引起骨科植入器械感染的主要细菌,分别占到34%和32%,其它球菌占到13%。而引起口腔正畸器械细菌感染的主要是变形链球菌(致龋菌)、牙龈卟啉单胞菌(牙周致病菌)等厌氧菌[46]。

图8骨科植入器械相关感染中的常见细菌比例

植入物类医疗器械导致的相关感染,通常需要长期依赖抗生素甚至多次手术才能治愈,给病患的精神和身体都带来极大痛苦。研究开发具有抗细菌感染功能的生物医用材料,使其具有长期自动灭菌功能,进而减少感染环节,降低感染几率,减少抗生素的使用,具有重要的临床意义和广阔的应用前景。利用抗菌不锈钢的独特杀菌性能,目前中科院金属研究所正在研究开发具有抗细菌感染功能的新型不锈钢医疗器械。

5结语

我国不锈钢医疗器械的市场潜力巨大,但相关产业的基础仍然相对薄弱,产品技术及质量总体上处于国际中游水平。尤其是在不锈钢医疗器械产品的设计、制造和综合配套能力上,还不能完全提供满足临床需要的各种产品,需要得到更大的技术推动作用。我国医用不锈钢材料及相关医疗器械产业今后将直接面临着国内外市场的巨大机遇和挑战,应该向更高水平的方向不断发展。

我国在高氮无镍医用奥氏体不锈钢、抗菌不锈钢以及相关表面改性技术等新型医用不锈钢及技术研究方面与国际发展水平相当,随着对无镍不锈钢的抗凝血机制、抗菌不锈钢的抗细菌感染机制、医用不锈钢的表面活性化、新型医用不锈钢的生物安全性和力学相容性等相关基础性研究的不断深入进行,必将会进一步推动具有自主知识产权的新型医用不锈钢的临床应用及新型不锈钢医疗器械的设计和制造,产生新的社会和经济效益。

作者：杨 柯, 任伊宾(中科院金属所)