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嘉峪检测网 2019-09-09 19:13
工艺路线的开发阶段
1. 工艺路线的选择
质量源于设计,不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。故在工艺路线开发阶段,需要对路线全面的工艺分析(反应条件是否苛刻,是否用到有毒物料)。
对不同的工艺路线,分析每个反应步骤的反应机理,后处理方案等,对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。综合分析,确定拟开发的工艺路线。然后,根据注册申报指导原则要求,确定工艺路线的起始原料,并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。
2. 工艺路线摸索(打通工艺阶段)
1) 反应设计
工欲善其事,必先利其器。在开始工艺摸索之前,我们要比较全面的了解原料,试剂,溶剂,催化剂及各中间体的物理化学性质。例如, 化合物的溶解度,为选择适宜的反应介质提供了参考。
根据化合物的化学性质,结合反应的机理,我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡,副反应。对副产物、副反应产物--杂质,做到心中有数,为后处理设计提供思路和依据。
2) 后处理设计
后处理的目的, 一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。一个好的后处理方法,能使主产物和副产物、杂质有效的分离。
后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异,分离纯化得到较高纯度的主产物。中间体的纯度,直接影响API的质量(含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等)。
3) 在打通工艺阶段,我们还需要完成以下的研究工作:
(1) 分析部门开发初步的分析方法。
(2) 工艺杂质研究
除了中间体、降解杂质,工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。合成部门在此阶段,通过实验,发现主要的工艺杂质,并结合文献,实验数据,分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。
判断关键的工艺杂质,经验告诉我们:关注HPLC上主峰之后的杂质。HPLC上主峰之前的杂质,通过重结晶的方式,都能比较容易的有效除去;而主峰之后的一些杂质,很难通过重结晶的方式有效的除去。
那些物理化学性质与API相似相近的杂质,往往很难通过重结晶方式有效除去,对于这种情况,我们需要往前追溯其杂质,弄清楚该杂质的来源及衍化。
同时,对于关键工艺杂质,我们需要通过合成或者分离纯化手段(制备HPLC),拿到样品,通过结构确证明确其结构,并推断其物理化学性质,找出与API之间的性质差异,为杂质控制提供思路和方案。
(3) 打通工艺的样品与小试三批验证的样品相比:由于工艺路线一般不存在重大的改变,因此样品的杂质谱应该基本一致,唯一的差别在于杂质水平的高低。故个人认为,打通工艺的样品还可用于以下的研究。
[1]:盐型的研究
[2]:晶型的研究
对于me-too创新药来说,可根据阳性药的药理毒理文献资料,判断IND吸收过程的限速步骤。难溶性药物的溶出是吸收过程中的决速步骤,因此API的晶型直接影响着药物的溶出和在生物体体内的吸收。
一般来说,API晶型的溶解度顺序是:无定型>亚稳晶型>稳定晶型。
晶型研究的一般内容:晶型的摸索→→①晶体的熔点、溶解度、粒度等;②晶型的稳定性研究,影响因素条件下,考察晶型的稳定性;③拟定晶型的转晶研究→→拟定动物试验、临床试验用或拟上市API晶型→→拟定晶型的工艺研究:
①搅拌方法,静置、搅拌
②结晶方式(自然、冷却、晶种)
③干燥工艺(水份标准,结晶水的判断—TG、DSC、单晶培养,干燥方式,干燥温度)
④制剂工艺模拟(研磨、湿法制粒、压片等)→→建立拟定晶型的质量标准(熔点、溶解性、粒度;IR、x-ray、DSC、TG)。
(对于仿制药而言,不需要进行盐型的研究,但是晶型的研究还是必需的。如果是拟选用原研上市晶型,研究的工作重点应放在晶型工艺的考察上,确保自制晶型与原研晶型的一致性,以及批间的稳定性。如果开发新晶型,则需要进行更全面的考察)
[3]:影响因素预试验---降解杂质的研究
分析部门可用打通工艺的样品进行影响因素预试验。在预试验的基础上,进一步完善分析方法;合成部开始降解杂质研究(降解杂质的结构确证、杂质标准品的制备)。
工艺杂质的来源及API质量风险评价
杂质来源 |
质量风险 |
杂质控制措施 |
|
a |
未反应完或残留的原料中间体 |
高 |
反应优化、后处理优化、重结晶等 |
b |
反应的副反应 |
高 |
反应优化、后处理优化、重结晶等 |
c |
原料中间体中的杂质与另一原料中间体反应 |
较高 |
控制原料中间体中的参与反应的杂质 |
d |
原料中间体中的杂质与另一原料中间体中的杂质反应 |
低 |
重结晶 |
e |
原料中间体中的杂质未发生任何化学反应 |
低 |
重结晶
|
工艺路线的优化
工艺路线优化主要内容:摸索路线的最佳工艺条件,关键工艺参数,关键工艺步骤以及关键工艺参数和关键工艺步骤对API的质量风险评估。这部分研究包括:
1)在不产生杂质的条件下尽量合并反应步骤。
2)在不影响收率和质量的条件下尽量减少溶媒和其他辅助原料。
3)尽量避免采用无水、无氧、易爆炸、易中毒工艺。
4)尽量避免采用价格昂贵的原辅料,避免高污染的工艺。
5)尽量对原辅料回收套用。
6) 对温度,压力,反应介质及其他参数挑战性试验。
7)结晶工艺的优化。
在工艺优化阶段后期,确定各步反应的工艺步骤和工艺条件,并在确定的工艺步骤和工艺参数下,小试生产一批。
分析部门可用改进后的分析方法对小试样品预全检;如有超标项目,分析原因,追溯工艺进一步优化,直到合格样品。
合成部门用合格的样品制备精制对照品。另外还需完成中间体对照品(结构确证图谱),杂质标准品(工艺杂质、降解杂质)。合成部门将中间体对照品、杂质标准品、API精制对照品提供给分析部门,然后分析部门开始准备API质量研究。
小试工艺验证
工艺优化完成之后,进入小试工艺验证阶段。分析部门对原辅料、中间体及中间体控制的分析方法进行初步验证,并起草中间体质量控制标准(试行);分析部门对API分析方法进行初步验证,并起草成品的质量标准(试行);分析部门对三批小试实施全检,并开具检验报告单。
中试工艺研究
1. 中试研究准备阶段
(1) 合成部
起草,中试生产工艺规程 (试行)、岗位操作规程 (试行)、批生产记录 (试行) 和中试设备清洁方案 (试行)。
(2) 分析部
起草批检验记录 (试行)。
2. 中试研究实施阶段
中试车间连续生产1-3批次,分析部验证并修订原辅料、中间体及中间体控制的质量标准 (试行);修订成品质量标准 (试行);修订批检验记录;初步进行稳定性研究,确定包装材料和包装规格。
中试工艺验证
1. 中试验证准备阶段
(1) 合成部
起草中试工艺验证方案,工艺规程,岗位操作SOP,岗位操作记录,批生产记录及批包装记录。
联合设备部起草洁净区的空气净化系统验证方案,工艺用水系统验证方案和生产设备验证方案。中试车间实施生产设备清洁验证,制定生产设备清洁操作规程。
(2) 分析部
分析部实施生产设备清洁检测方法学验证,起草正式稳定性试验方案。
2.中试验证实施阶段
中试验证三批,分析部对成品全检,开始正式稳定性试验考察,制剂部门开始制剂中试研究工作。
原料药研发流程图
小 试 工 艺 研 究 阶 段 |
流程 |
研究工作 |
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合成 |
分析 |
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工 艺 路 线 开 发 |
工艺路线选择 ↓ ↓ ↓ ↓ 工艺路线摸索 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(1)工艺路线研究(包括工艺杂质的研究)
(2)盐型研究 (3)晶型研究 |
(1)起始原料的方法学研究
(2)分析方法的开发
(3)影响因素预试验---降解杂质的研究 |
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小 试 工 艺 优 化 |
↓ ↓ ↓ ↓ 工艺优化 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(4)工艺步骤,工艺参数优化,完成质量风险评估 (5)工艺杂质的分离制备(工艺杂质标准品) (6)降解杂质的分离制备(降解杂质标准品) (7)中间体对照品 (8)API精制对照品 |
(4)准备开始质量研究 |
|
小 试 工 艺 验证
|
↓ ↓ ↓ ↓ 三批小试验证 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(9)实施三批小试验证 |
(5)分析方法学验证
(6)原辅料,中间体,中间体控制,成品质量的初步验证 (7)起草质量标准(试行) (8)三批小试全检 |
中 试 工 艺 研 究 阶 段 |
流程 |
研究工作 |
||
合成 |
分析 |
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中试工艺研究
|
↓ ↓ ↓ ↓ 中试工艺研究准备 ↓ ↓ ↓ ↓ 中试研究实施 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(10)起草工艺规程(试行),岗位操作规程(试行),批生产记录(试行)
(11)中试生产1-3批
|
(9)起草批检验记录
(10)验证并修订原辅料,中间体及中间体控制的质量标准(试行)
(11)验证修订成品质量标准 (12)初步稳定性试验 (13)确定包材和包装规格 |
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中 试 工 艺 验证 |
↓ ↓ ↓ ↓ 中试验证准备 ↓ ↓ ↓ ↓ 三批中试验证 ↓ ↓ ↓ ↓ 样品 |
(12)修订工艺规程(试行),岗位操作规程(试行),批生产记录(试行),并起草批包装记录 (13)洁净区的空气净化验证方案,工艺用水验证方案,生产设备验证 (14)清洁验证,设备清洁操作规程 (15)实施三批中试验证 |
(14)设备清洁检测方法学验证 (15)起草正式稳定性试验方案
(16)成品全检 (17)稳定性试验放样 |
来源:Internet