医疗器械临床试验，是指对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程，其质量影响着有效性和安全性的评价。为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》( 国发〔2015〕44号) 要求，加强医疗器械临床试验监督管理，国家食品药品监督管理总局( 以下简称“国家药监局”) 于2016 年6 月8 日发布《总局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告( 2016 年第98 号) 》，启动了医疗器械临床试验监督抽查工作。

自98 号公告发布至2019 年7 月，国家药监局采用回顾性检查方式，对在审的59 个三类医疗器械注册申请项目临床试验数据的真实性和合规性实施了监督检查。通过检查，严厉打击了医疗器械临床试验数据造假行为，保证了临床试验数据真实完整，确保了公众用械安全。

1 检查依据及标准

医疗器械临床试验监督抽查依据为《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》( 食品药品监管总局令第4 号) 《体外诊断试剂注册管理办法》( 食品药品监管总局令第5 号) 《医疗器械临床试验规定》( 原食品药品监管局令第5号) 以及体外诊断试剂临床试验技术指导原则和体外诊断试剂临床研究技术指导原则等现行有效的法律法规文件。

为保障监督抽查工作的顺利实施，更好地指导现场检查工作，国家药监局根据以上法规和文件，制定了《医疗器械临床试验现场检查程序》《体外诊断试剂临床试验现场检查要点》《医疗器械临床试验现场检查要点》和《医疗器械临床试验检查结果判定原则》。随着《医疗器械临床试验质量管理规范》于2016 年6 月1 日颁布实施，国家药监局进一步修订了《医疗器械临床试验现场检查要点( 2016 年) 》，并对检查结果判定原则进行了细化，使其更具有可操作性。

2 检查基本情况

2.1 检查人员情况

国家药监局根据监督抽查产品类别特点，选派经过统一培训、具有资格的检查人员组成检查组，每组4 ～ 6 人。现场检查采取组长负责制，检查组成员包括医疗器械监管、检查、审评等部门人员，并根据检查工作需要，邀请临床试验专家参与。

2.2 抽查品种情况

国家药监局在选择抽查项目时，综合考虑了申报品种的类别、风险程度和进口国产品种比例，抽查的59 个品种均为首次注册的第三类医疗器械和进口医疗器械在审项目。其中，46 个为医疗器械，13 个为诊断试剂; 45 个为国内品种，14 个为进口品种。国内品种来自于17个省份，其中北京品种最多，为7 个，其次为广东省和江苏省，抽查的品种均为5 个，7个省份各抽查了1 个品种( 图1) 。

图1

2.3 抽查医院情况

      基于临床试验单位的规模、地域以及承担试验的数量等因素，每个品种抽取2 家临床试验单位进行现场检查。抽查的118 家次医院中，24 家次为军队系统医院，其他的医院分布在全国21 个省份( 图2) 。

图2

3 现场检查发现的主要问题

    医疗器械临床试验监督抽查共发现问题695条，平均每个注册申请项目为12 条。每家临床试验单位因临床试验水平不一样，存在的问题数量有很大差异，最少的为2 条，最多的为15 条。问题类型主要分为真实性问题和规范性问题，主要体现在以下几个方面。

3.1 真实性问题

3.1.1 数据不能溯源

      如: 手术记录及术后病程记录均未见使用受试产品及对照产品的相关信息; 临床试验相关原始记录缺失; 临床试验样本均由申请人提供，且不能溯源; 部分同源比对样本在检测用全自动免疫分析仪中没有源数据; 临床试验数据无法溯源。

3.1.2 原始记录与临床试验报告或统计分析数据不一致

      如: 病程记录显示某受试者在术后第10 天发生切口感染，该数据为主要疗效指标，但临床试验报告中显示该患者未发生术后感染; 临床试验用产品与注册申报产品不一致; 临床机构可溯源的术后12 个月随访例数与临床试验总结报告随访例数不一致; 实际检测样本类型为血浆，临床试验报告中样本类型为血清; 受试者临床诊断为中医诊断，临床试验报告中临床诊断为西医诊断; 部分临床数据与现场提供的统计分析数据不一致; 注册申请提交的临床试验资料与临床试验机构保存的试验资料不一致。

3.1.3 重复使用样本

      如: 临床试验方案未规定可以多次使用同一人样本; 阳性试验样本或/和阴性试验样本为同一患者在同一天采集的样本; 阳性试验样本或/和阴性试验样本为同一患者分别在不同日期采集的样本。

3.2 规范性问题

3.2.1 临床试验试验条件及准备方面存在的问题申请人在临床试验开始前未向省局提交备案; 部分研究者未参加临床试验培训。

3.2.2 伦理审查及知情同意方面存在的问题修订后的原始记录表和临床试验方案未经过伦理委员会审查或备案; 知情同意书由家属或代理人代签，受试者本人没有签字，也没有相关说明; 部分对照组受试者未签署知情同意书; 医院未留存筛选失败的病例的知情同意书; 知情同意书修订后，未经受试者或其法定代理人重新签名确认。

3.2.3 方案执行方面存在的问题符合排除标准未排除; 个别受试者未按随机表使用试验器械和对照器械; 未按临床试验方案规定对检测结果不一致的考核试剂和对照试剂同时进行复测; 未按临床试验方案规定进行随访或随访时间超窗;临床试验方案规定样本冻存时间不多于半年，但入选样本冻存时间超过半年，甚至1 年; 编盲人员与试验人员为同一人; 破坏随机，部分入组顺序依据注射时间进行，部分入组顺序依据筛选号进行。

3.2.4 安全性评价方面存在的问题受试者临床试验期间，部分实验室指标异常且有临床意义，未记录为不良事件; 随访记录表明受试者试验期间有不良事件发生，但分中心小结报告中未记录。

3.2.5 受试产品管理方面的问题无受试产品的交接记录; 无受试产品运输、储存条件的相关记录; 无受试产品的储存温度记录。

3.2.6 临床试验用样本管理方面存在的问题样本的保存、使用、留存和销毁的各环节无原始记录; 临床试验用血液样本来源于其他医院，医院之间样本交接无记录。

4 监督抽查结果及处理情况

      第98 号公告发布后，企业通过自查，开始主动撤回医疗器械注册申请项目，至2017 年12 月，共有291 家企业撤回524 个医疗器械注册申请项目。

      抽查的59 个医疗器械注册申请项目中，14个项目存在真实性问题。其中，6 个项目为医疗器械，8个项目为诊断试剂; 9 个项目为国内品种，5 个项目为进口品种( 图3) 。存在真实性问题的医疗器械注册申请项目共涉及20 家次临床试验单位。针对现场检查发现的问题，国家药监局采取不同的处理方式。存在真实性问题的医疗器械注册申请项目，依据《中华人民共和国行政许可法》《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》等相关规定，对相应医疗器械注册申请不予注册，并自不予注册之日起一年内不予再次受理; 对不涉及真实性但存在合规性问题的医疗器械注册申请项目，会结合注册申请资料和临床试验监督检查发现的问题，对注册申请项目的安全性和有效性进行综合评价，按照相关规定开展审评审批。

图3

5 结语

通过查处临床试验弄虚作假和纠正违规行为，监督抽查工作对临床试验过程中存在的违法违规行为起到了“利剑高悬”的巨大震慑作用，确保了医疗器械临床试验数据的真实性和完整性。但由于医疗器械种类繁多，产品跨度大，行业发展快，而医疗器械临床试验监督抽查工作起步晚，开展时间短，目前医疗器械临床试验监督抽查工作仍面临一些问题，如: 检查员数量少，检查经验和能力不能适应检查需求; 检查与审评工作衔接不充分，检查针对性不强; 监督抽查体系不够完善，缺少对临床试验单位的跟踪监督等。

为充分保证检查进度和质量，有效使用检查资源，更好地为审评工作服务，并促进临床试验单位对临床试验质量重视，今后的医疗器械临床试验监督抽查工作需继续加强检查员法律法规、业务知识、检查技能等方面的培训，提升检查人员的专业素质和工作能力，保证检查工作质量;建立基于风险和审评工作需要的检查模式，以问题为导向，确定检查重点，提高检查效率; 完善医疗器械临床试验监管体系，加强跟踪监督，引导临床试验单位改进和完善临床试验质量管理体系，提升我国医疗器械研发水平。