背景

医疗器械的可沥滤物（Leachables）是指医疗器械或材料在临床使用过程中释放出的物质的统称，一般包括灭菌残留剂、工艺残留物、材料中的单体及添加剂（包括稳定剂、抗氧化剂、增塑剂、着色剂等）以及降解产物（包括器械或材料在生产、贮存及使用等过程中产生的前述物质的水解、降解或反应产物等）。在医疗器械产品与人体接触并发挥作用的过程中，可沥滤物也在或短期或长期地对人体产生安全性方面的危害，所以需要对医疗器械的可沥滤物进行风险评价。

同时，可沥滤物研究是医疗器械理化表征的重要内容，相关信息可为产品开发过程中的材料及工艺的选择和优化、变更控制中的等同性研究等提供证据。某些情况下，可沥滤物的研究还提供了医疗器械生物学评价和毒理学风险评估所必须的信息。因此，对医疗器械对可沥滤物研究也成了当下医疗器械监管领域的研究热点。当然，在此研究过程中，也面临一些挑战，其中，对未知可沥滤物研究的挑战和面临问题更多更为复杂。

一、未知可沥滤物研究的一般内容

医疗器械的可沥滤物根据研究目标不同，可分为根据相关信息识别的已知可沥滤物（Target Leachables）和根据未知可沥滤物研究体系鉴别的未知可沥滤物(Unspecified or Unknown Leachables)。对于未知可沥滤物的研究，根据其研究目的有不同的研究内容，但总的来说，多数情况下的可沥滤物研究是通过对可沥滤物的定量定性和风险评估，以便于为进一步的研究目的提供证据。例如，以等同性为目的的研究可通过物理、化学等同和/或毒理学等同提供进一步证据，其中，化学等同的核心在于对已知和未知可沥滤物谱（leachable profiles）进行定性定量比较（包括准确定量和半定量），并根据情况决定是否需要对可沥滤物进行进一步的风险评估，以便于获得进一步证据。

二、未知可沥滤物研究一般步骤

首先，是进行拟研究器械与未知可沥滤物表征相关的信息收集。主要包括器械的结构及材料组成、来自原材料供应商的信息、拟研究材料/器械的理化特性及与可沥滤物相关的文献信息、器械的生产工艺信息等，以便为后续未知可沥滤物的定性提供更精确的信息。

其次，由于实际临床条件的挑战，对大部分器械来说，很难获得临床实际使用时的可沥滤物数据，特别是长期植入类器械，因此某些情况下可通过浸提试验替代可沥滤物研究，即根据所研究器械的临床使用特性，论述并选择适宜的浸提参数。

第三，结合所选择的浸提参数，尤其是浸提比例等参数、结合器械的临床使用特性，计算和确定分析评估阈值（AET），并确认AET值是否高于分析方法的定量限（LOQ）值。

第四，完成AET确认，后续的研究则进入到未知可沥滤物分析体系的建立和验证过程，以及随之完成的定性、半定量/定量研究。

第五，通过毒理学风险评估判定来自器械的可浸提物/可沥滤物风险是否可接受,必要时通过风险受益评估进行综合评判。

三、未知可沥滤物研究面临的挑战

如前所述，未知可沥滤物研究的主要内容主要包括对未知可沥滤物进行定性定量研究和风险评估两大内容，不同的环节也面临不同的挑战。

（一）未知可沥滤物定性定量研究

对未知可沥滤物的定量研究内容主要包括选择合适的研究条件，如浸提溶剂、时间、温度等，采用未知物扫描体系对可沥滤物谱进行表征，并对方法进行界定（method qualification），以获得可靠的表征结果。

1.研究条件

合适的研究条件是获得科学、准确可沥滤物信息的重要保证，但过高估计可沥滤物信息（如物质及其浓度）会极大增加毒理学风险评估过程中的不确定性，这时就需要寻求一种平衡，以确保研究条件所获得的研究结果能尽可能包含所有可沥滤物，并且不会带来过高的估计。

合适的条件包括合理的浸提方式及重复次数、科学的浸提溶剂、审慎的浸提技术等。

例如，常用的浸提方式包括模拟浸提、加严浸提、加速浸提和极限浸提，虽然极限浸提可建立从医疗器械或材料中浸提的最大可浸提物的量，但浸提研究的主要目的是建立医疗器械或材料的最坏或临床使用条件下的可浸提物谱（extractable profile），并不是选择最严的条件一定是最优的方式，但某些产品除外，如长期植入性产品就由于产品特点，一般需要采用极限浸提方式。

再如浸提技术而言，任何浸提方式都有其优缺点。例如，回流的效率较高，但提取介质为水溶液时，由于水的沸点较高，回流则过于苛刻，可能导致某些有机可浸提物发生进一步的降解。索氏提取虽然可避免溶剂沸点带来的分析假象，但由于较大的溶剂体积可能为分析体系灵敏度带来一定挑战。而某些新出现的浸提方式（例如微波辅助萃取、流体萃取、超临界流体萃取等）看似更为先进，但也受到不同的限制，比如这类方法一般用于已知可沥滤物的处理和制备，没有太多的验证可用于未知可沥滤物研究，某些情况下可能会造成可沥滤物谱发生较大改变而产生分析假象。因而无论采取任何“传统”或“现代”浸提技术，申请人都应充分考虑其技术和实际限制，以及与医疗器械临床应用的相关性及兼容性。

2 未知可沥滤物分析体系

与已知可沥滤物测定的最大不同，未知可沥滤物研究的最大差别在于建立一套可靠的未知可沥滤物分析体系。该分析体系为多种分析技术联合体系，并采用扫描模式实现未知可沥滤物发现的过程。分析体系应该在现有技术水平上，符合毒理学风险评估原则下，保证对浸提物的可靠发现、鉴别和定量，即分析体系应保证具有足够的灵敏度和分离各种化学结构的潜在可沥滤物的能力，同时完成未知可沥滤物的半定量。在此过程中主要存在以下挑战：

一是系统适用性的建立。系统适用性试验主要是为了考察分析系统和参数是否适合于研究体系，需要通过经论证和确认的替代化合物，建立和确认未知可沥滤物的分析体系，在此过程中如何选择恰当的化学物（包括化合物的种类、数量和浓度），试验设计人员需要对产品的相关信息足够熟悉，并且分析人员需要有足够的经验。

此外，在确定分析体系分析评价阈值（AET）时，需要确定系统的不确定因子。通常对GC/MS系统，可以直接采用2作为UF值。而对于LC/MS系统，由于浸提物不确定因子差异较大，通常考虑采用这一组参考物质单位浓度的响应值的差异（UF值）来评估AET，但如何选择合适的参考物质（包括化合物的种类、数量和浓度）也需要合理的依据。

二是对方法学的考察。对分析方法进行科学的方法学研究是获得相对可靠研究结果的关键，但不同于已知可沥滤物测定时对研究方法的验证和确认（method verification and validaton）的要求，由于未知可沥滤物潜在分析物群体庞大且多样，因而单一方法不适用于所有潜在可沥滤物，并且单一方法也无法获得所有潜在可沥滤物的高度准确和精确的浓度估计值。因此，在可能的情况下，应采用一组能够代表本产品潜在可沥滤物谱的替代分析物对用于筛选的分析方法进行方法学界定（method qualification），以确保分析方法适合于其预期用途。但如何进行方法学界定，需要研究人员对未知可沥滤物研究体系、拟研究产品的性质、临床应用等都非常熟悉。

三是对未知物对定性和定量分析。首先，未知可沥滤物定性过程是一个复杂的过程。尽管某些商业化的谱库可以为未知可沥滤物的定性提供便利，但实验室建立未知可浸提物和可沥滤物数据库（E&L数据库）能更快更准确的获得未知可沥滤物的信息。其次，即便在有数据库可供参考的前提下，定性过程也要更多的依赖于分析人员对于待测样品的识别及结构解析的能力，某些情况下，还需要几种分析手段互相印证。最后，半定量研究过程中，建议在替代化合物的保留时间范围内，采用多个内标物进行半定量，内标物的选择通常需要考虑在分析体系中的响应、保留时间、是否干扰测定等特性。

除此之外，对于某些可降解产品、3D打印等产品，如何选择合适的浸提方法、样品制备、研究结果的分析和解读等都面临常规产品所不具备的一些问题和挑战，如何设计并开发出适当、科学且能更真实反映实际可沥滤物风险的方法，都有赖于相关方的通力合作。

（二）可沥滤物风险评估

对可沥滤物的风险评估主要包括对可沥滤物进行毒理学评估和风险受益评价，毒理学评估主要是通过各种毒理学工具建立拟研究可沥滤物的风险接受水平，例如通过可沥滤物无可见有害水平（NOAEL）或观察到有害作用的最低水平（LOAEL），获得可耐受摄入量（TI）的方法获得风险接受水平。风险受益评价主要是通过对产品预期受益和潜在风险的综合评估，以获得产品合理性的综合判断。在此过程中的挑战主要包括：

一是允许限量建立过程中相关数据的选择。主要包括毒理学数据、从试验数据推导到预期用途下的不确定性因子等。

二是对多种毒理学评价工具的综合运用。当前，毒理学发展较为迅速，新型评价工具和评价方法不断涌现，如何根据预期应用场景、物质类型、方法局限等选择合适的毒理学评价方法，必要时还需要相互印证，对毒理学评估人员也是极大考验。

三是对风险受益的评估。某些情况下，当毒理学评估认为存在潜在毒理学风险时，一般就需要对产品进行风险受益评价，具体可参考相关指南。

除此之外，当预期采用未知可沥滤物物定性定量研究，结合毒理学风险评估豁免或部分豁免生物学实验时，还需根据器械的临床接触性质考虑其物理特性的影响，以及豁免局部生物学反应的适用性。

四、应对探讨

当前，医疗器械可沥滤物研究已成为监管部门和生产企业研究的热点，但由于医疗器械复杂、多样，我国的未知可沥滤物研究才刚刚起步，也面临较多新的挑战。在做好安全性有效性的前提下，为应对相关挑战，我们建议做好以下相关工作。

一是加强合作。医疗器械未知可沥滤物研究面临的一些挑战属于行业共性问题，需要监管机构、生产企业、第三方机构、科研院校共同协作，发挥各自优势，共同解决。同时，作为行业共性问题，也需要我们同其他监管机构通力合作，及时吸纳国际先进经验，共同推动审评要求的不断科学化、规范化水平，并提高我国审评机构审评能力的国际化水平。

二是加强相关研究。对我国部分生产企业而言，医疗器械未知可沥滤物研究较为薄弱，还缺乏未知可沥滤物研究的基本体系和研究数据，需要加强相关产品的研究，为后期产品的更新换代或新产品开发提供更多数据；对监管机构而言，也需要加强研究，建立不同产品的审评要求体系，不断提高相关产品审评的科学化。

五、小结

未知可沥滤物作为医疗器械理化表征的关键内容，目前已成为其他地区监管机构医疗器械审评的要点，随着审评要求的不断科学化和规范化，很多关键问题仍需要全行业共同推动解决，共同完善其基本要求，以期能更好地推动相关工作的不断完善，进一步促进行业发展。

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